6.1: 病毒

学习目标

• 描述病毒作为病原体的一般特征
• 描述病毒基因组
• 描述病毒生命周期的一般特征
• 区分噬菌体、植物病毒和动物病毒
• 描述用于将病毒识别为专有细胞内寄生虫的特征

临床重点：第 1 部分

大卫是一名45岁的记者，刚从俄罗斯、中国和非洲旅行返回美国。 他感觉不舒服，所以他去看全科医生，抱怨他的手臂和腿部无力、发烧、头痛、明显的激动和轻微的不适。 他认为这可能与他在采访一位中国农民时被狗咬有关。 他在咬伤部位有一些刺痛和瘙痒的感觉，但他告诉医生，这只狗看起来很健康，直到现在他才担心。 医生下令进行培养和敏感性测试，以排除伤口细菌感染，结果显示任何可能的致病细菌均呈阴性。

练习\(\PageIndex{1}\)

1. 根据这些信息，应该对患者进行哪些额外检查？
2. 医生应该推荐哪种治疗方法？

尽管它们的体积很小，无法用光学显微镜看见它们，但发现一种比导致烟草花叶病（TMD）的细菌还小的可过滤成分可以追溯到1892年。 ¹ 当时，俄罗斯植物学家德米特里·伊万诺夫斯基使用查尔斯·钱伯兰和路易斯·巴斯德于 1884 年在巴黎首次发明的瓷器过滤装置发现了 TMD 的来源。 Chamberland 陶瓷过滤器的孔径为 0.1 µm，足够小，可以从通过该设备的任何液体中去除 ≥ 0.2 µm 的所有细菌。 从感染了 TMD 的烟草植物中提取的提取物用于确定该疾病的病因。 最初，人们认为这种疾病的来源是细菌。 当伊万诺夫斯基使用钱伯兰过滤器发现提取物通过瓷器过滤器后，TMD 的病因没有消除，这让所有人都感到惊讶。 那么，如果细菌不是TMD的病因，那么是什么原因导致了这种疾病呢？ 伊万诺夫斯基得出结论，TMD 的病因必须是极小的细菌或细菌孢子。 其他科学家，包括马蒂纳斯·贝耶林克，继续调查 TMD 的原因。 1899年，贝耶林克最终得出结论，致病因子不是细菌，而是可能是化学物质，比如我们今天形容为毒素的生物毒药。 因此，在伊万诺夫斯基最初发现 TMD 几年后，人们使用了 “病毒” 这个词，拉丁语意为毒药。 尽管伊万诺夫斯基看不到导致 TMD 的病毒，也没有意识到病因不是细菌，但他还是被誉为病毒的最初发现者和病毒学领域的创始人。

今天，我们可以使用电子显微镜看到病毒（图\(\PageIndex{1}\)），而且我们对它们的了解要多得多。 病毒是不同的生物实体；但是，它们的进化起源仍有待猜测。 在分类学方面，它们不包含在生命之树中，因为它们是脱细胞（不由细胞组成）。 为了存活和繁殖，病毒必须感染细胞宿主，使其成为细胞内寄生虫的专有性。 病毒的基因组进入宿主细胞，指导病毒成分、蛋白质和核酸的产生，这些成分是形成称为病毒体的新病毒颗粒所必需的。 新的病毒体是通过组装病毒成分在宿主细胞中产生的。 新的病毒体将病毒基因组运送到另一个宿主细胞，进行另一轮感染。 表\(\PageIndex{1}\)总结了病毒的特性。

表\(\PageIndex{1}\)：病毒的特性。

病毒的特征
传染性、脱细胞病原体
具有宿主和细胞型特异性的细胞内寄生虫
DNA 或 RNA 基因组（切勿两者兼有）
基因组被蛋白质衣壳包围，在某些情况下，还被一个充满病毒糖蛋白的磷脂膜包围
缺少成功繁殖所需的许多产品的基因，需要利用宿主细胞基因组才能繁殖

图\(\PageIndex{1}\)：（a）用透射电子显微镜观察的烟草花叶病毒（TMV）。 (b) 感染烟草花叶病（TMD）的植物，由烟草花叶病引起。 （来源 a：美国农业部农业研究局对工作的修改——来自马特·罗素的比例尺数据；来源 b：美国农业部森林服务局、北卡罗来纳州立大学植物病理学档案馆对工作的修改）

练习\(\PageIndex{2}\)

为什么第一个被调查的病毒被误认为是毒素？

宿主和病毒传播

病毒可以感染所有类型的宿主细胞，包括植物、动物、真菌、原生生物、细菌和古细菌的宿主细胞。 大多数病毒只能感染一种或几种生物的细胞。 这称为主机范围。 但是，宿主范围广泛并不常见，病毒通常只会感染特定的宿主，只感染这些宿主中的特定细胞类型。 感染细菌的病毒被称为噬菌体，或简称为噬菌体。 噬菌体这个词来自希腊语中的 “吞噬” 一词。 其他病毒仅由其宿主群体识别，例如动物或植物病毒。 一旦细胞被感染，病毒的影响可能会因病毒的类型而异。 病毒可能导致细胞异常生长或细胞死亡，改变细胞的基因组，或者对细胞几乎没有明显影响。

病毒可以通过直接接触、间接接触 fomites 或通过载体传播：将病原体从一个宿主传播到另一个宿主的动物。 节肢动物如蚊子、壁虱和苍蝇是病毒性疾病的典型载体，它们可以充当机械载体或生物载体。 当节肢动物在其体外携带病毒病原体并通过身体接触将其传播给新的宿主时，就会发生机械传播。 当节肢动物将病毒病原体携带到体内并通过咬伤将其传播给新宿主时，就会发生生物传播。

在人类中，各种各样的病毒能够引起各种感染和疾病。 人类新出现的一些最致命的病原体是病毒，但我们几乎没有治疗病毒感染的治疗方法或药物，因此难以根除。

可以从动物宿主传播给人类宿主的病毒可能导致人畜共患病。 例如，禽流感病毒起源于鸟类，但可能导致人类疾病。 逆向人畜共患病是由起源于人类的病毒感染动物引起的。

用病毒对抗细菌

超级细菌或耐多药细菌的出现已成为制药公司面临的主要挑战和严重的医疗保健问题。 根据美国疾病控制与预防中心（CDC）2013年的一份报告，美国每年有超过200万人感染耐药细菌，导致至少23,000人死亡。 ² 抗生素的持续使用和过度使用可能会导致更多耐药菌株的进化。

一种潜在的解决方案是使用噬菌体疗法，这种疗法使用杀菌病毒（噬菌体）来治疗细菌感染。 噬菌体疗法不是一个新主意。 噬菌体的发现可以追溯到20世纪初，英国细菌学家弗雷德里克·特沃特于1915年在欧洲首次使用噬菌体疗法。 ³ 但是，随后发现的青霉素和其他抗生素导致这种疗法几乎被放弃，前苏联和东欧少数国家除外。 由于抗生素耐药细菌的增加，前苏联以外的国家对噬菌体疗法的兴趣直到最近才重新出现。 ⁴

与抗生素相比，噬菌体疗法有一些优势，因为噬菌体只能杀死一种特定的细菌，而抗生素不仅可以杀死病原体，还可以杀死正常微生物群中的有益细菌。 对于制药公司和患者来说，开发新的抗生素也很昂贵，对于生活在高贫困率国家的患者来说尤其如此。

噬菌体还被用来防止食物变质。 2006年，美国食品药品监督管理局批准使用一种含有六种噬菌体的溶液，该溶液可以喷洒在博洛尼亚、火腿和火鸡等午餐肉上，以杀死导致李斯特菌病（一种食物中毒的细菌）。 但是，一些消费者担心在食物中使用噬菌体，尤其是考虑到有机产品越来越受欢迎。 经过噬菌体处理的食物必须在成分清单中注明 “噬菌体制剂”，或者贴上标签，声明肉类 “经过抗菌溶液处理以减少微生物”。 ⁵

练习\(\PageIndex{3}\)

1. 为什么人类不必担心食物中存在噬菌体？
2. 病毒可以通过哪三种方式在主机之间传播？

病毒结构

一般而言，病毒体（病毒颗粒）很小，使用普通光学显微镜无法观察到。 它们比原核细胞和真核细胞小得多；这是一种允许病毒感染这些较大细胞的适应措施（见图\(\PageIndex{2}\)）。 病毒体的大小可以从小型病毒的20 nm到典型的大型病毒的900 nm不等（见图\(\PageIndex{3}\)）。 但是，最近的发现发现了新的巨型病毒物种，例如潘多拉病毒 salinus 和 P ithovirus sibericum，其大小接近细菌细胞。 ⁶

图\(\PageIndex{2}\)：（a）在这张透射电子显微照片中，噬菌体（一种感染细菌的病毒）与其感染的细菌细胞相形见绌。 (b) 显微照片中噬菌体的示意图。 （来源 a：美国能源部、科学办公室、LBL、PBD 对工作的修改）

1935年，在开发出电子显微镜之后，温德尔·斯坦利成为第一位将烟草花叶病毒结构结晶并发现它由RNA和蛋白质组成的科学家。 1943 年，他分离出乙型流感病毒，这为流感（流感）疫苗的开发做出了贡献。 斯坦利的发现揭开了40多年来一直困扰科学家的病毒本质的奥秘，他在病毒学领域的贡献使他在1946年获得了诺贝尔奖。

图：\(\PageIndex{3}\)相对于大多数细菌和真核细胞及其细胞器的大小，病毒的大小很小。

通过对病毒性质的持续研究，我们现在知道它们由核酸（RNA 或 DNA，但绝不能两者兼而有之）组成，周围环绕着一种叫做衣壳的蛋白质外套（见图\(\PageIndex{4}\)）。 衣壳内部不像细胞那样充满细胞溶胶，而是含有指导新病毒体合成所需的基因组和酶方面的基本必需品。 每个衣壳都由称为衣壳的蛋白质亚基组成，这些亚基由一种或多种不同类型的胶囊蛋白组成，它们相互锁定形成紧密包装的衣壳。

根据一般成分，有两类病毒。 仅由核酸和衣壳形成的病毒被称为裸病毒或非包膜病毒。 由包裹有核酸的衣壳被脂质层包围形成的病毒称为包膜病毒（见图\(\PageIndex{4}\)）。 病毒包膜是病毒体从宿主细胞芽时获得的磷脂膜的一小部分。 病毒包膜可能起源于细胞内或细胞质。

一些裸病毒和包膜病毒向外延伸并远离衣壳的是称为尖峰的蛋白质结构。 这些尖峰的尖端是允许病毒附着和进入细胞的结构，例如流感病毒血凝素峰值（H）或神经氨酸酶（N）流感病毒尖峰之类的酶，这些酶允许病毒在释放新的病毒体时脱离细胞表面。 流感病毒通常通过其H和N峰值来识别。 例如，H1N1流感病毒是1918年和2009年的疫情的原因，⁷ 种H2N2病毒是1957年疫情的原因，而H3N2病毒是1968年疫情的原因。

图\(\PageIndex{4}\)：（a）裸体阿塔德诺病毒使用其衣壳中的糖蛋白制成的尖刺与宿主细胞结合。 (b) 包膜的人类免疫缺陷病毒使用包膜中嵌入的糖蛋白制成的尖刺与宿主细胞结合（来源：NIAID 对著作的修改；credit b “显微照片”：疾病控制与预防中心工作的修改）

病毒的衣壳形状各不相同，可以是螺旋形的、多面体的，也可以是复杂的。 螺旋衣壳形成烟草花叶病毒（TMV）（一种裸螺旋病毒）和埃博拉病毒（一种包膜螺旋病毒）的形状。 衣壳呈圆柱形或棒状，基因组正好位于衣壳的长度内。 多面体衣壳形成脊髓灰质炎病毒和鼻病毒的形状，由被二十面体形式的多面体（多面）衣壳包围的核酸组成。 二十面体衣壳是一种三维的 20 面结构，有 12 个顶点。 这些衣壳有点像足球。 螺旋病毒和多面体病毒都可能有包膜。 在某些类型的噬菌体（例如T4噬菌体）和痘病毒（如痘苗病毒）中看到的病毒形状可能具有多面体和螺旋病毒的特征，因此它们被描述为复杂的病毒形状（见图\(\PageIndex{5}\)）。 在噬菌体复合体形式中，基因组位于多面体头部内，鞘将头部与尾纤维和尾针连接起来，帮助病毒附着在宿主细胞表面的受体上。 形状复杂的痘病毒通常是砖形的，其复杂的表面特征在其他类别的衣壳中是看不到的。

图\(\PageIndex{5}\)：病毒衣壳可以是（a）螺旋形，（b）多面体或（c）具有复杂的形状。 （来源 a “micrograph”：USDA ARS 对作品的修改；credit b “micrograph”：美国能源部对作品的修改）

练习\(\PageIndex{4}\)

哪些类型的病毒有峰值？

病毒的分类和分类

尽管没有将病毒归入生命的三个领域，但它们的数量足够大，需要进行分类。 自1971年以来，国际微生物学会联合会病毒学部将开发、完善和维护通用病毒分类法的任务交给了国际病毒分类学委员会（ICTV）。 由于病毒变异速度如此之快，因此使用二项式命名系统可能很难将其分为属和物种称号。 因此，ICTV 的病毒命名系统根据病毒遗传学、化学、形态学和繁殖机制将病毒分为家族和属。 迄今为止，ICTV 已将已知病毒分为七个顺序、96 个家族和 350 个属。 病毒家族名以-viridae（例如 Parvoviridae）结尾，属名以 −vir us（例如 Parvovir us）结尾。 病毒顺序、家族和属的名称均为斜体。 在提及病毒物种时，我们经常使用属和物种的称谓，例如潘多拉病毒 dulcis 或 Pandoravirus salinus。

巴尔的摩分类系统是ICTV命名法的替代方案。 巴尔的摩系统根据病毒的基因组（DNA或RNA、单链和双链以及复制模式）对病毒进行分类。 因此，该系统产生了七组具有共同遗传学和生物学的病毒。

链接到学习

在 ICTV 网站上浏览最新的病毒分类法。

除了正式的命名系统外，病毒通常根据其共同的化学、形态学或其他特征非正式地分为几类。 类别可能包括裸链或包膜结构、单链 (ss) 或双链 (ds) DNA 或 ss 或 ds RNA 基因组、分段或非分段基因组以及正链 (+) 或负链 (−) RNA。 例如，疱疹病毒可以归类为 dsDNA 包膜病毒；人类免疫缺陷病毒（HIV）是 +ssRNA 包膜病毒，烟草花叶病毒是 +ssRNA 病毒。 宿主特异性、组织特异性、衣壳形状和特殊基因或酶等其他特征也可用于描述相似病毒群体。 该表按基因组类型\(\PageIndex{2}\)列出了一些最常见的人类病原体病毒。

表\(\PageIndex{2}\)：常见致病病毒

基因组	家庭	病毒示例	临床特征
dsDNA，封装	Poxviridae	OrthopoxVirus	皮肤丘疹、脓疱、病变
	Poxviridae	副毒病毒	皮肤损伤
	Herpesviridae	Simplex 病毒	唇疱疹、生殖器疱疹、性传播疾病
dsDNA，裸体	Adenoviridae	阿塔德诺病毒	呼吸道感染（普通感冒）
	Papillomaviridae	乳头瘤病毒	尖锐湿疣、宫颈癌、外阴癌或阴道癌
	Reoviridae	呼肠孤病毒	胃肠炎严重腹泻（胃流感）
ssDNA，裸体	Parvoviridae	腺相关依赖细菌病毒 A	呼吸道感染
	Parvoviridae	腺相关依赖细菌病毒 B	呼吸道感染
dsRNA，裸体	Reoviridae	轮状病毒	胃肠炎
+ssrNA，裸体	Picornaviridae	肠病毒 C	脊髓灰质炎
	Picornaviridae	鼻病毒	上呼吸道感染（普通感冒）
	Picornaviridae	肝病毒	肝炎
+ssrNA，封装	Togaviridae	阿尔法病毒	脑炎、出血热
	Togaviridae	Rubivirus	风疹
	Retroviridae	慢病毒	获得性免疫缺陷综合征（AIDS）
−ssRNA，封装	Filoviridae	扎伊尔埃博拉病毒	出血热
	Orthomyxoviridae	A、B、C 流感病毒	流感
	Rhabdoviridae	Lyssavirus	狂犬病

练习\(\PageIndex{5}\)

病毒基因组有哪些类型？

病毒性疾病的分类

尽管ICTV负责病毒的生物学分类，但它在病毒引起的疾病的分类中也发挥了重要作用。 为了便于跟踪与病毒相关的人类疾病，ICTV创建了与国际疾病分类（ICD）相关的分类，该分类法是由世界卫生组织（WHO）维护和更新的标准疾病分类法。 ICD 为每种类型的病毒感染以及所有其他类型的疾病、医疗状况和死亡原因分配最多六个字符的字母数字代码。 该ICD代码与其他两个编码系统（当前程序术语和医疗保健通用程序编码系统）结合使用，对患者治疗和保险报销条件进行分类。

例如，当患者寻求病毒感染的治疗时，临床医生通常使用ICD代码下令进行实验室检查并开出针对疑似导致该疾病的病毒的治疗方案。 然后，医学实验室使用该ICD代码来识别为确认诊断而必须进行的测试。 医疗保健管理系统使用ICD代码来验证所进行的所有治疗和实验室工作是否适用于给定病毒。 医疗编码人员使用ICD代码为所执行的程序分配正确的代码，而医疗账单人则使用这些信息来处理保险公司的报销索赔。 重要记录保存者使用 ICD 代码在死亡证明上记录死因，流行病学家使用 ICD 代码来计算发病率和死亡率统计数据。

练习\(\PageIndex{6}\)

找出两个可能找到 ICD 代码的位置。

临床重点：第 2 部分

大卫的医生担心他的症状包括狗咬伤部位的刺痛和瘙痒；这些感觉可能是狂犬病的早期症状。 有几种检测可用于诊断活体患者的狂犬病，但没有一项单独的死前检查是不够的。 医生决定采集大卫的血液、唾液和皮肤样本进行检测。 皮肤样本取自颈背（脖子后侧靠近发际线）。 它长约 6 毫米，包含至少 10 个毛囊，包括皮肤浅神经。 在皮肤活检标本上使用了免疫荧光染色技术，以检测毛囊底部皮肤神经中的狂犬病抗体。 还对大卫血液中的血清样本进行了测试，以确定是否产生了狂犬病病毒抗体。

同时，唾液样本用于逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）分析，该测试可以检测病毒核酸（RNA）的存在。 血液检测结果显示狂犬病病毒抗原的存在呈阳性，这促使大卫的医生开了预防性治疗的处方。 大卫接受了一系列人狂犬病免疫球蛋白的肌肉注射以及一系列狂犬病疫苗。

练习\(\PageIndex{7}\)

1. 为什么免疫荧光技术要寻找狂犬病抗体而不是狂犬病病毒本身？
2. 如果大卫感染了狂犬病，他的预后如何？

摘要

• 病毒通常是超微镜的，长度通常在 20 nm 到 900 nm 之间。 已经发现了一些大型病毒。
• 病毒体是脱细胞的，由核酸、DNA或RNA组成，但不是两者兼而有之，周围环绕着蛋白质衣壳。 衣壳周围也可能有磷脂膜。
• 病毒是专有的细胞内寄生虫。
• 众所周知，病毒会感染植物、动物、真菌、原生生物、细菌和古细菌中发现的各种类型的细胞。 病毒的宿主范围通常有限，会感染特定的细胞类型。
• 病毒可能有螺旋形、多面体或复杂的形状。
• 病毒的分类基于形态学、核酸类型、宿主范围、细胞特异性和病毒体内携带的酶。
• 像其他疾病一样，病毒性疾病使用ICD代码进行分类。

脚注

1. 1 H. Lecoq。 “[发现第一种病毒，烟草花叶病毒：1892 还是 1898 年？]。” Comptes Rendus de l'Sciences Academie des L'Sciences Des Sciences — Sciences III — Sciences de la Vie 324，第
2. 2 美国卫生与公共服务部，疾病控制与预防中心。 “2013 年美国的抗生素耐药性威胁。” www.cdc.gov/drugresistance/pd... s-2013-508.pdf（2015 年 9 月 22 日访问）。
3. 3 M. Clokie 等人。 “自然界中的噬菌体。” 噬菌体 1，第 1 号（2011 年）：31—45。
4. 4 A. Sulakvelidze 等人。 “噬菌体疗法。” 抗微生物药物和化疗 45，第 3 期（2001）：649—659。
5. 5 美国食品药品监督管理局。 “美国食品药品管理局批准在即食（RTE）肉类和家禽产品上使用李斯特菌特异性噬菌体制剂。” www.fda.gov/food/ingredientsp... /ucm083572.htm（2015 年 9 月 22 日访问）。
6. 6 N. Philippe 等人。 “潘多拉病毒：基因组高达2.5 Mb的变形虫病毒达到寄生真核生物的水平。” 《科学》341，第 6143 号（2013）：281—286。
7. 7 J. Cohen。 “旧是新的：1918 年的病毒与 2009 年 H1N1 菌株相匹配。 《科学》第 327 号，第 5973 号（2010）：1563—1564。