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16.5: 真核生物转录后基因调控

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    培养技能

    • 了解 RNA 拼接并解释其在调节基因表达中的作用
    • 描述 RNA 稳定性在基因调控中的重要性

    RNA 是经过转录的，但在开始翻译之前必须经过处理成熟的形式。 这种在 RNA 分子被转录之后但在转化为蛋白质之前的处理称为转录后修饰。 与加工的表观遗传学和转录阶段一样，也可以调节这个转录后步骤以控制细胞中的基因表达。 如果不对RNA进行处理、穿梭或翻译，则不会合成任何蛋白质。

    RNA 剪接，转录后控制的第一阶段

    在真核细胞中，RNA转录本通常包含称为内含子的区域，这些区域在翻译之前被移除。 编码蛋白质的 RNA 区域称为外显子（图\(\PageIndex{1}\)）。 在 RNA 分子被转录后，但在它离开待翻译的细胞核之前，会对 RNA 进行处理并通过拼接去除内含子。

    pre-mRNA 有四个外显子，由三个内含子隔开。 pre-mRNA 可以交替拼接以产生两种不同的蛋白质，每种都有三个外显子。 一种蛋白质包含外显子一、二和三。 另一种蛋白质含有第一、三和四外显子。
    图\(\PageIndex{1}\)：pre-mRNA 可以交替拼接以产生不同的蛋白质。

    进化连接：替代 RNA 拼接

    在20世纪70年代，首次观察到表现出替代性RNA拼接的基因。 替代性RNA拼接是一种机制，当从转录本中移除不同的内含子（有时是外显子）组合时，允许从一个基因中产生不同的蛋白质产物（图\(\PageIndex{2}\)）。 这种替代拼接可能是随意的，但更常见的是它受到控制并起到基因调控机制的作用，不同的拼接替代方案的频率由细胞控制，以此来控制不同细胞中或不同阶段不同蛋白质产物的产生开发。 现在，人们认为替代拼接是真核生物中常见的基因调控机制；根据一项估计，人类70％的基因是通过替代拼接以多种蛋白质表达的。

    该图显示了 pre-mRNA 的五种替代拼接方法。 当发生外显子跳过时，外显子被拼接成一种成熟的mRNA产物，并保留在另一种成熟的mRNA产物中。 当前mRNA中存在相互排斥的外显子时，成熟的mRNA中只保留了一个外显子。 当存在替代的 5' 供体部位时，5' 拼接部位的位置是可变的。 当存在备用 3' 受体位点时，3' 拼接位点的位置是可变的。 内含子保留导致内含子被保留在一个成熟的 mRNA 中，然后在另一个成熟的 mRNA 中拼接出来。
    图\(\PageIndex{2}\)：有五种基本的替代拼接模式。

    替代拼接会如何演变？ 内含子有开头和结尾的识别序列；很容易想象拼接机制无法识别内含子的末端，而是找到下一个内含子的结尾，从而移除两个内含子和中间的外显子。 实际上，有防止这种内含子跳过的机制，但是突变很可能导致其失效。 这种 “错误” 很可能会产生不起作用的蛋白质。 事实上，许多遗传疾病的起因是替代性拼接而不是序列中的突变。 但是，替代拼接将在不损失原始蛋白质的情况下产生蛋白质变体，从而为新变体适应新功能开辟可能性。 基因复制以类似的方式在新功能的演变中发挥了重要作用，它提供了可以在不消灭原始功能蛋白的情况下进化的基因。

    链接到学习

    观看此视频中的实际过程，可视化 mRNA 拼接是如何发生的。 NDSU 虚拟细胞动画项目动画 “mRNA 拼接”。

    控制 RNA 的稳定性

    在 mRNA 离开细胞核之前，它会被赋予两个保护性的 “帽子”，以防止链末端在旅途中降解。 5'帽位于mRNA的5'末端，通常由甲基化的三磷酸鸟苷分子（GTP）组成。 附着在 3' 末端的 Poly-a 尾巴通常由一系列腺嘌呤核苷酸组成。 一旦RNA被运送到细胞质，RNA在那里停留的时间长度就可以得到控制。 每个 RNA 分子都有明确的寿命并以特定的速率衰变。 这种衰变速度会影响细胞中蛋白质的含量。 如果衰变率增加，RNA在细胞质中就不会存在那么长时间，从而缩短了翻译发生的时间。 相反，如果衰变率降低，RNA分子在细胞质中的停留时间将更长，并且可以翻译更多的蛋白质。 这种衰变速率被称为 RNA 稳定性。 如果 RNA 稳定，则将在细胞质中检测到更长时间。

    蛋白质与 RNA 的结合会影响其稳定性。 称为 RNA结合蛋白或RBP的蛋白质可以与蛋白质编码区域的上游或下游的RNA区域结合。 RNA 中这些未转化为蛋白质的区域称为未翻译区域或 UTR。 它们不是内含子（它们已在原子核中被移除）。 相反，这些区域是调节 mRNA 定位、稳定性和蛋白质翻译的区域。 蛋白质编码区域之前的区域被称为 5' UTR，而编码区域之后的区域称为 3' UTR（图\(\PageIndex{3}\)）。 RBP 与这些区域的结合会增加或降低 RNA 分子的稳定性，具体取决于结合的特定 RBP。

    在成熟的 RNA 分子中，外显子在 5' 和 3' 未翻译区域之间拼接在一起。 一个 5' 的帽子附在 5' 未平移的区域上，一个 Poly-A 尾巴附在 3' 未平移的区域上。 RNA 结合蛋白与 5' 和 3' 未翻译区域相关。
    图\(\PageIndex{3}\)：mRNA的蛋白质编码区域两侧是5'和3'未翻译区域（UTR）。 在 5' 或 3' UTR 处存在 RNA 结合蛋白会影响 RNA 分子的稳定性。

    RNA 稳定性和 microRNA

    除了结合和控制（增加或降低）RNA 稳定性的 RBP 外，其他称为 microRNA 的元素也可以与 RNA 分子结合。 这些 m icroRN A 或 miRNA 是短的 RNA 分子，长度只有 21—24 个核苷酸。 miRNA 是在细胞核中作为更长的 miRNA 之前生成的。 这些 pre-miRNA 被一种叫做 dicer 的蛋白质切成成熟的 miRNA。 像转录因子和RBP一样，成熟的miRNA可以识别特定的序列并与RNA结合；但是，miRNA也与一种称为R NA诱导沉默复合物（RISC）的核糖核蛋白复合物有关。 RISC 与 miRNA 结合以降解靶向 mRNA。 miRNA 和 RISC 复合物共同迅速摧毁 RNA 分子。

    摘要

    转录后控制可以在转录后的任何阶段发生，包括 RNA 剪接、核穿梭和 RNA 稳定性。 一旦转录了RNA，就必须对其进行处理以生成可以翻译的成熟RNA。 这涉及去除不编码蛋白质的内含子。 Spliceosomes 绑定到标记外显子/内含子边界的信号以移除内含子并将外显子连接在一起。 一旦发生这种情况，RNA就会成熟并且可以翻译。 RNA 是在细胞核中产生和拼接的，但需要输送到细胞质进行翻译。 RNA 通过核孔复合体输送到细胞质。 一旦 RNA 进入细胞质，它在降解之前存在的时间长度（称为 RNA 稳定性）也可以改变，以控制合成的蛋白质总量。 RNA稳定性可以增加，从而延长在细胞质中的停留时间，也可以缩短，从而缩短时间并减少蛋白质合成。 RNA 的稳定性由 RNA 结合蛋白 (rpB) 和 microRNA (miRNA) 控制。 这些 rpb 和 miRNA 与 RNA 的 5' UTR 或 3' UTR 结合，以增加或降低 RNA 的稳定性。 根据 RBP，稳定性可以显著增加或降低；但是，miRNA 总是会降低稳定性并促进衰变。

    词汇表

    3' UTR
    3' 未翻译区域；未翻译的 RNA 分子中蛋白质编码区的下游区域
    5' 帽子
    一种甲基化的三磷酸鸟苷 (GTP) 分子，附着在信使 RNA 的 5' 末端以保护末端免受降解
    5' UTR
    5' 未翻译区域；未翻译的 RNA 分子中蛋白质编码区的上游区域
    切块机
    将前 miRNA 切成成成熟形式的 miRNA 的酶
    microRNA (miRNA)
    与 RNA 分子结合以降解的小型 RNA 分子（长度约为 21 个核苷酸）
    poly-a 尾巴
    一系列附着在 mRNA 3' 末端的腺嘌呤核苷酸，以保护末端免受降解
    RNA 结合蛋白 (RBP)
    与 3' 或 5' UTR 结合以增加或降低 RNA 稳定性的蛋白质
    RNA 稳定性
    RNA 分子将在细胞质中保持完整多长时间
    未翻译的区域
    未转化为蛋白质的 RNA 分子片段。 这些区域位于蛋白质编码区之前（上游或 5'）和之后（下游或 3'）
    RISC
    与 miRNA 结合到 RNA 以降解的蛋白质复合物