10.4: 癌症与细胞周期

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培养技能

描述不受控制的细胞生长是如何导致癌症的
了解原癌基因是如何成为正常的细胞基因，这些基因在突变后会变成癌基因
描述肿瘤抑制剂的功能
解释突变的肿瘤抑制因子是如何导致癌症的

癌症由许多不同的疾病组成，这些疾病由一种共同的机制引起：不受控制的细胞生长。尽管蜂窝周期控制存在冗余和重叠级别，但确实会出现错误。细胞周期检查点监测机制监测的关键过程之一是在 S 期正确复制 DNA。即使所有的细胞周期对照都功能齐全，一小部分的复制错误（突变）也会传递给子细胞。如果 DNA 核苷酸序列的变化发生在基因的编码部分且未得到纠正，则会导致基因突变。所有癌症都是在基因突变产生一种在细胞繁殖中起关键作用的有缺陷的蛋白质时开始的。由畸形蛋白引起的细胞变化可能很小：Cdk与细胞周期蛋白的结合可能略有延迟，或者Rb蛋白在磷酸化时与靶DNA分离。但是，即使是轻微的错误，也可能使后续的错误更容易发生。一遍又一遍，未校正的小错误会从母细胞传递到子细胞，并随着每一代人从未校正的DNA损伤中产生更多的非功能性蛋白质而扩增。最终，随着控制和修复机制有效性的降低，细胞周期的步伐加快。突变细胞不受控制的生长速度超过该区域正常细胞的生长，可能会产生肿瘤（“-oma”）。

原癌基因

编码阳性细胞周期调节剂的基因被称为原癌基因。原癌基因是正常基因，当以某种方式发生突变时，它们会变成癌基因，即导致细胞变为癌变的基因。考虑一下最近获得的癌基因的细胞中的细胞周期会发生什么。在大多数情况下，DNA序列的改变会导致蛋白质功能减弱（或不起作用）。结果对细胞有害，可能会阻止细胞完成细胞周期；但是，生物体不会受到伤害，因为突变不会被遗传。如果细胞无法繁殖，则突变不会繁殖，损害微乎其微。但是，有时，基因突变会导致变化，从而增加阳性调节剂的活性。例如，允许在不与细胞周期蛋白合作的情况下激活 Cdk 的突变可能会在满足所有必需条件之前将细胞周期推过检查点。如果由此产生的子细胞受损太大而无法进行进一步的细胞分裂，则突变将无法传播，也不会对生物体造成伤害。但是，如果非典型子细胞能够经历进一步的细胞分裂，那么后代的细胞可能会积累更多的突变，其中一些可能是在调节细胞周期的其他基因中。

上例中的 Cdk 基因只是许多被认为是原癌基因的基因中的一个。除了细胞周期调节蛋白外，任何影响周期的蛋白质都可以通过超越细胞周期检查点的方式进行改变。癌基因是指任何在改变后会导致细胞周期进展速度增加的基因。

肿瘤抑制基因

与原癌基因一样，许多负细胞周期调节蛋白是在癌变的细胞中发现的。肿瘤抑制基因是编码负调节蛋白的DNA片段，这种调节剂在激活后可以防止细胞发生不受控制的分裂。最为人所知的肿瘤抑制基因蛋白 Rb、p53 和 p21 的集体功能是在某些事件完成之前为细胞周期进展设置障碍。如果出现问题，携带突变形式的负调节剂的细胞可能无法停止细胞周期。肿瘤抑制器类似于车辆中的制动器：制动器故障可能导致车祸。

已在超过一半的人类肿瘤细胞中鉴定出突变的 p53 基因。鉴于 p53 蛋白在 G ₁ 检查点起着多种作用，这一发现并不奇怪。 p53 有缺陷的细胞可能无法检测到基因组 DNA 中存在的错误（图\(\PageIndex{1}\)）。即使部分功能的 p53 确实能识别出突变，它也可能无法再向必要的 DNA 修复酶发出信号。无论哪种方式，受损的DNA都将得不到纠正。此时，功能正常的 p53 将认为细胞无法挽救并触发程序性细胞死亡（细胞凋亡）。但是，在癌细胞中发现的受损版本的p53不能触发细胞凋亡。

a 部分：此插图显示了正常 p53 对细胞周期的调节，它会因 DNA 损伤、细胞周期异常或缺氧而阻止细胞周期。损坏修复后，细胞周期将重新启动。如果损伤无法修复，则发生细胞凋亡（程序性细胞死亡）。 b 部分：突变的 p53 不会因细胞损伤而停止细胞周期。结果，细胞周期继续，细胞可能变为癌变。 — 图\(\PageIndex{1}\)：普通 p53 的作用是监测 DNA 和氧气供应（缺氧是氧气供应减少的一种情况）。如果检测到损坏，p53 会触发修复机制。如果修复不成功，p53 表示细胞凋亡。 p53 蛋白异常的细胞无法修复受损的 DNA，因此无法发出细胞凋亡信号。 p53 异常的细胞可能会变为癌变。（来源：蒂埃里·苏西对作品的修改）

练习\(\PageIndex{1}\)

人乳头瘤病毒可导致宫颈癌。病毒编码 E6，一种结合 p53 的蛋白质。根据这个事实和你对 p53 的了解，你认为 E6 绑定对 p53 活性有什么影响？

E6 激活 p53
E6 失活 p53
E6 突变 p53
E6 绑定标记 p53 用于降解

回答: D. E6 绑定标记 p53 用于降解。

p53 功能的丧失会对细胞周期产生其他影响。变异的 p53 可能会失去触发 p21 生成的能力。如果没有足够的 p21 等级，Cdk 激活就无法有效阻挡。本质上，如果没有功能齐全的 p53，G ₁ 检查点会受到严重破坏，无论内部和外部条件如何，细胞都会直接从 G ₁ 进入 S。在这个缩短的细胞周期结束时，会产生两个继承了突变的 p53 基因的子细胞。鉴于母细胞在非最佳条件下繁殖，除了有缺陷的肿瘤抑制基因外，子细胞很可能还会获得其他突变。诸如这些子细胞之类的细胞会迅速积累癌基因和非功能性肿瘤抑制基因。同样，结果是肿瘤的生长。

链接到学习

访问这个网站观看关于细胞周期错误如何导致癌症的动画。

摘要

癌症是由于调节细胞周期的机制崩溃而导致的未受控制的细胞分裂的结果。失控始于编码其中一种调节分子的基因的DNA序列的变化。错误的指令会导致蛋白质无法发挥应有的功能。监测系统的任何中断都可能允许其他错误传递给子细胞。每个连续的细胞分裂都会产生具有更多累积伤害的子细胞。最终，所有检查点都失效，快速繁殖的细胞会挤出正常细胞，从而导致肿瘤或白血病（血液癌）。

词汇表

癌基因: 参与细胞周期阳性调节的正常基因的突变版本

原癌基因: 正常基因，突变后变成癌基因

肿瘤抑制基因: 编码调节蛋白的 DNA 片段，可防止细胞不受控制的分裂