19.3: زرع الأعضاء ورفضها

أهداف التعلم

• اشرح سبب أهمية مستضدات كريات الدم البيضاء البشرية (HLAs) في زراعة الأنسجة
• اشرح أنواع الطعوم الممكنة وإمكانية تفاعلها مع جهاز المناعة
• وصف ما يحدث أثناء مرض التطعيم مقابل مرض المضيف (GVHD)

الطعوم هو زرع عضو أو نسيج في مكان مختلف، بهدف استبدال عضو أو نسيج مفقود أو تالف. عادةً ما يتم نقل الطعوم دون ربطها بنظام الدورة الدموية ويجب إعادة إنشائها، بالإضافة إلى الوصلات والتفاعلات الأخرى مع الأنسجة المحيطة الجديدة. هناك أنواع مختلفة من الطعوم اعتمادًا على مصدر الأنسجة أو العضو الجديد. تسمى الأنسجة التي يتم زرعها من فرد متميز وراثيًا إلى آخر داخل نفس النوع ألوغرافتس. هناك نوع مثير للاهتمام من الطعوم الخيطي هو الترقيع الأيزوجرافي، حيث يتم زرع الأنسجة من أحد التوأمين إلى آخر. طالما أن التوائم أحادية الزيجوت (وبالتالي فهي متطابقة وراثيًا بشكل أساسي)، فإن الأنسجة المزروعة لا تُرفض أبدًا. إذا تم زرع الأنسجة من منطقة واحدة على فرد إلى منطقة أخرى على نفس الشخص (على سبيل المثال، تطعيم جلدي لمريض مصاب بالحروق)، فإن ذلك يُعرف باسم التطعيم الذاتي. إذا تم زرع أنسجة حيوان في الإنسان، فإن هذا يسمى بـ xenograft.

رفض الزرع

تنطوي الأنواع المختلفة من الطعوم الموصوفة أعلاه على مخاطر متفاوتة للرفض (الجدول\(\PageIndex{1}\)). يحدث الرفض عندما يتعرف الجهاز المناعي للمتلقي على أنسجة المتبرع على أنها أجنبية (غير ذاتية)، مما يؤدي إلى استجابة مناعية. تلعب العلامات المعقدة الرئيسية للتوافق النسيجي MHC I و MHC II، والتي تم تحديدها بشكل أكثر تحديدًا على أنها مستضدات خلايا الدم البيضاء البشرية (HLAs)، دورًا في رفض الزرع. يمكن التعرف على HLAs المعبر عنها في الأنسجة المزروعة من فرد أو أنواع مختلفة وراثيًا كجزيئات غير ذاتية بواسطة الخلايا الجذعية للمضيف. في حالة حدوث ذلك، ستقوم الخلايا الجذعية بمعالجة وتقديم HLAs الأجنبية إلى الخلايا التائية المساعدة للمضيف والخلايا التائية السامة للخلايا، وبالتالي تنشيطها. ثم تستهدف الخلايا التائية السامة للخلايا الخلايا الملقحة وتقتلها من خلال نفس الآلية التي تستخدمها لقتل الخلايا المصابة بالفيروس؛ قد تطلق الخلايا التائية المساعدة أيضًا السيتوكينات التي تنشط البلاعم لقتل الخلايا المزروعة.

الجدول\(\PageIndex{1}\): أنواع ترقيع الأنسجة والأعضاء ومضاعفاتها

تطعيم	الإجراء	المضاعفات
الأوتوغرافت	من الذات إلى الذات	لا توجد مخاوف بشأن الرفض
إيسوغرافت	من توأم متطابق إلى توأم	القليل من القلق من الرفض
Allograft	من قريب أو غير قريب إلى فرد	الرفض ممكن
زينوجرافت	من الحيوان إلى الإنسان	الرفض ممكن

مع تحديد جينات MHC I الثلاثة متعددة الأشكال للغاية في البشر (HLA-A و HLA-B و HLA-C) للتوافق، ولكل منها العديد من الأليلات المنفصلة في المجموعة السكانية، تكون الاحتمالات منخفضة للغاية بأن المتبرع الذي تم اختياره عشوائيًا سيطابق النمط الجيني المكون من ستة أليل للمستلم (الاثنان يتم التعبير عن الأليلات في كل موضع (بشكل مهيمن). هذا هو السبب في أن الوالد أو الأخ قد يكون أفضل متبرع في العديد من الحالات - فالتطابق الجيني بين جينات MHC أكثر احتمالًا بكثير ويقل احتمال رفض العضو.

على الرغم من أن مطابقة جميع جينات MHC يمكن أن تقلل من خطر الرفض، إلا أن هناك عددًا من المنتجات الجينية الإضافية التي تلعب أيضًا دورًا في تحفيز الاستجابات ضد الأنسجة المطعمة. لهذا السبب، لا يحتمل أن يتجنب أي نسيج غير مطعوم ذاتيًا الرفض تمامًا. ومع ذلك، فكلما كان تطابق جين MHC أكثر تشابهًا، زاد احتمال تحمل التطعيم لفترة أطول. يحتاج معظم متلقي الزرع، حتى أولئك الذين لديهم أنسجة مطابقة جيدًا لجينات MHC، إلى العلاج بالأدوية المثبطة للمناعة لبقية حياتهم. هذا يمكن أن يجعلهم أكثر عرضة من عامة السكان لمضاعفات الأمراض المعدية. يمكن أن يؤدي أيضًا إلى أورام خبيثة مرتبطة بالزرع لأن دفاعات الجسم الطبيعية ضد الخلايا السرطانية يتم قمعها.

التمارين\(\PageIndex{1}\)

1. أي جزء من الاستجابة المناعية مسؤول عن رفض التطعيم؟
2. اشرح سبب تفضيل الأقارب بالدم كمتبرعين بالأعضاء.
3. وصف دور كبت المناعة في الزرع.

مرض الطعوم مقابل مرض المضيف

يحدث شكل من أشكال الرفض يسمى مرض التطعيم مقابل المضيف (GVHD) بشكل أساسي في متلقي عمليات زرع نخاع العظام وخلايا الدم الجذعية الطرفية. يمثل GHVD موقفًا فريدًا لأن الأنسجة المزروعة قادرة على إنتاج الخلايا المناعية؛ قد تتعرف APCs في نخاع العظام المتبرع بها على الخلايا المضيفة على أنها غير ذاتية، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا المانحة. بمجرد تنشيطها، تهاجم الخلايا التائية للمتبرع الخلايا المتلقية، مما يتسبب في GVHD الحاد.

عادةً ما يتطور مرض GVHD الحاد في غضون أسابيع بعد زراعة نخاع العظام، مما يتسبب في تلف الأنسجة التي تؤثر على الجلد والجهاز الهضمي والكبد والعينين. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي GVHD الحاد أيضًا إلى عاصفة السيتوكين، وهو إفراز غير منظم للسيتوكينات قد يكون مميتًا. بالإضافة إلى GVHD الحاد، هناك أيضًا خطر الإصابة بمرض GVHD المزمن بعد أشهر من زرع نخاع العظام. الآليات المسؤولة عن GVHD المزمن ليست مفهومة جيدًا.

لتقليل خطر GVHD، من المهم للغاية مطابقة HLAs للمضيف والمتبرع بأكبر قدر ممكن في عمليات زرع نخاع العظام. بالإضافة إلى ذلك، تتم معالجة نخاع العظام المتبرع به قبل التطعيم لإزالة أكبر عدد ممكن من خلايا APC والخلايا التائية المانحة، تاركًا في الغالب الخلايا الجذعية المكونة للدم.

التمارين\(\PageIndex{}\)2

1. لماذا يحدث GVHD على وجه التحديد في عمليات زرع نخاع العظام؟
2. ما هي الخلايا المسؤولة عن GVHD؟

مستقبل زراعة الأعضاء

من الناحية التاريخية، تعد ممارسة زراعة الأنسجة - والمضاعفات التي يمكن أن تصاحب مثل هذه الإجراءات - تطورًا حديثًا نسبيًا. لم يتم إجراء أول عملية زرع أعضاء ناجحة بين شخصين حتى عام 1954. ومع ذلك، فقد تقدم مجال زراعة الأعضاء بسرعة منذ ذلك الوقت.

ومع ذلك، فإن ممارسة زرع الأنسجة غير الذاتية قد تصبح قديمة قريبًا. يحاول العلماء الآن تطوير طرق يمكن من خلالها زراعة أعضاء جديدة في المختبر من الخلايا المحصودة للفرد لتحل محل الخلايا التالفة أو غير الطبيعية. نظرًا لأن الأعضاء المنتجة بهذه الطريقة ستحتوي على خلايا الفرد الخاصة، يمكن زرعها في الفرد دون التعرض لخطر الرفض.

النهج البديل الذي يكتسب اهتمامًا بحثيًا متجددًا هو التعديل الجيني للحيوانات المانحة، مثل الخنازير، لتوفير أعضاء قابلة للزرع لا تثير استجابة مناعية لدى المتلقي. يتضمن النهج استئصال الجينات الموجودة في الخنزير (في الجنين) الأكثر مسؤولية عن رد فعل الرفض بعد الزرع. ومع ذلك، فإن العثور على هذه الجينات وإزالتها بشكل فعال يمثل تحديًا. وكذلك يتم تحديد وتحييد المخاطر من التسلسلات الفيروسية التي قد تكون مضمنة في جينوم الخنازير، مما يشكل خطر العدوى في المتلقي البشري.

التركيز السريري: القرار

جاءت اختبارات كيري إيجابية، مما يؤكد تشخيص مرض الذئبة، وهو مرض يحدث أكثر من 10 مرات في النساء مقارنة بالرجال. لا يمكن علاج مرض الذئبة الحمراء، ولكن هناك العديد من العلاجات المتاحة للحد من أعراضه وإدارتها. يتم وصف علاجات محددة بناءً على الأعراض الخاصة التي تظهر في المريض. تبدأ طبيبة الروماتيزم في كيري علاجها بجرعة منخفضة من الكورتيكوستيرويدات لتقليل الطفح الجلدي. كما أنها تصف جرعة منخفضة من هيدروكسي كلوروكوين، وهو دواء مضاد للالتهابات يستخدم لعلاج الالتهابات في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل في مرحلة الطفولة ومرض الذئبة الحمراء وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. على الرغم من أن آلية عمل هيدروكسي كلوروكوين ليست محددة جيدًا، يبدو أن هذا الدواء يتداخل مع عمليات معالجة المستضد وتفعيل المناعة الذاتية. نظرًا لآليته، فإن تأثيرات هيدروكسي كلوروكوين ليست فورية مثل الأدوية الأخرى المضادة للالتهابات، ولكنها لا تزال تعتبر علاجًا مصاحبًا جيدًا لمرض الذئبة الحمراء. ينصحها طبيب كيري أيضًا بالحد من تعرضها لأشعة الشمس، لأن الحساسية للضوء قد تؤدي إلى ظهور الطفح الجلدي.

على مدى الأشهر الستة المقبلة، تتبع كيري خطة علاجها ولا تعود أعراضها. ومع ذلك، من المرجح أن تحدث نوبات احتدام مستقبلية. ستحتاج إلى مواصلة علاجها لبقية حياتها وطلب العناية الطبية كلما ظهرت أعراض جديدة.

المفاهيم الأساسية والملخص

• يمكن تصنيف الطعوم وعمليات الزرع على أنها ترقيع تلقائي، أو ترقيع متساوي، أو ترقيع خلوي، أو ترقيع خارجي بناءً على الاختلافات الجينية بين أنسجة المتبرع والمتلقي.
• ستحدد الاختلافات الجينية، خاصة بين جينات MHC (HLA)، احتمالية حدوث رفض للأنسجة المزروعة.
• يحتاج متلقو الزرع عادةً إلى العلاج المثبط للمناعة لتجنب الرفض، حتى مع المطابقة الجينية الجيدة. يمكن أن يؤدي ذلك إلى مشاكل إضافية عند الحاجة إلى استجابات مناعية لمحاربة العوامل المعدية والوقاية من السرطان.
• يمكن أن يحدث مرض الطعوم مقابل المضيف في عمليات زرع نخاع العظام، حيث تتعرف الخلايا التائية الناضجة في عملية الزرع نفسها على أنسجة المتلقي على أنها غريبة.
• لقد تحسنت طرق وتقنيات الزرع بشكل كبير في العقود الأخيرة وقد تنتقل إلى مجالات جديدة باستخدام تقنية الخلايا الجذعية لتجنب الحاجة إلى المطابقة الجينية لجزيئات MHC.