10.4: السرطان ودورة الخلية

المهارات اللازمة للتطوير

• وصف كيفية حدوث السرطان بسبب نمو الخلايا غير المنضبط
• افهم كيف أن الجينات البروتو-أونكوجين هي جينات خلوية طبيعية تتحول، عند تحورها، إلى جينات سرطانية
• وصف كيفية عمل مثبطات الأورام
• اشرح كيف تسبب مثبطات الأورام المتحولة السرطان

يشمل السرطان العديد من الأمراض المختلفة التي تسببها آلية مشتركة: نمو الخلايا غير المنضبط. على الرغم من التكرار والمستويات المتداخلة للتحكم في دورة الخلية، تحدث أخطاء. إحدى العمليات الحرجة التي تتم مراقبتها بواسطة آلية مراقبة نقطة تفتيش دورة الخلية هي النسخ الصحيح للحمض النووي خلال المرحلة S. حتى عندما تعمل جميع عناصر التحكم في دورة الخلية بكامل طاقتها، سيتم نقل نسبة صغيرة من أخطاء النسخ المتماثل (الطفرات) إلى الخلايا الوليدة. في حالة حدوث تغييرات في تسلسل نيوكليوتيد الحمض النووي داخل جزء الترميز من الجين ولم يتم تصحيحها، ينتج عن ذلك طفرة جينية. تبدأ جميع أنواع السرطان عندما تؤدي الطفرة الجينية إلى بروتين معيب يلعب دورًا رئيسيًا في تكاثر الخلايا. قد يكون التغيير في الخلية الناتج عن البروتين المشوه طفيفًا: ربما يكون هناك تأخير طفيف في ارتباط Cdk بالسيكلين أو بروتين Rb الذي ينفصل عن الحمض النووي المستهدف بينما لا يزال بالفوسفور. ولكن حتى الأخطاء البسيطة قد تسمح بحدوث أخطاء لاحقة بسهولة أكبر. مرارًا وتكرارًا، يتم تمرير الأخطاء الصغيرة غير المصححة من الخلية الأم إلى الخلايا الوليدة ويتم تضخيمها حيث ينتج كل جيل المزيد من البروتينات غير الوظيفية من تلف الحمض النووي غير المصحح. في النهاية، تتسارع وتيرة دورة الخلية مع انخفاض فعالية آليات التحكم والإصلاح. يتجاوز النمو غير المنضبط للخلايا المتحورة نمو الخلايا الطبيعية في المنطقة، ويمكن أن ينتج عن ذلك ورم («-oma»).

الجينات البروتونومية

تُسمى الجينات التي ترمز إلى منظمات دورة الخلية الإيجابية بالجينات البروتو-أونكوجين. الجينات الأولية للأورام هي جينات طبيعية، عندما تتحور بطرق معينة، تصبح جينات سرطانية، وهي جينات تتسبب في أن تصبح الخلية سرطانية. ضع في اعتبارك ما قد يحدث لدورة الخلية في خلية تحتوي على جين سرطاني تم الحصول عليه مؤخرًا. في معظم الحالات، سيؤدي تغيير تسلسل الحمض النووي إلى بروتين أقل فاعلية (أو غير وظيفي). تكون النتيجة ضارة بالخلية ومن المرجح أن تمنع الخلية من إكمال دورة الخلية؛ ومع ذلك، لا يتضرر الكائن الحي لأن الطفرة لن تستمر إلى الأمام. إذا لم تتمكن الخلية من التكاثر، فلن يتم نشر الطفرة ويكون الضرر ضئيلًا. ولكن في بعض الأحيان، تتسبب الطفرة الجينية في تغيير يزيد من نشاط المنظم الإيجابي. على سبيل المثال، يمكن للطفرة التي تسمح بتنشيط Cdk دون الشراكة مع السيكلين أن تدفع دورة الخلية إلى ما بعد نقطة التفتيش قبل استيفاء جميع الشروط المطلوبة. إذا كانت الخلايا الوليدة الناتجة تالفة جدًا بحيث لا يمكن أن تخضع لمزيد من الانقسامات الخلوية، فلن يتم نشر الطفرة ولن يلحق أي ضرر بالكائن الحي. ومع ذلك، إذا كانت الخلايا البنت غير النمطية قادرة على الخضوع لمزيد من الانقسامات الخلوية، فمن المحتمل أن تتراكم الأجيال اللاحقة من الخلايا المزيد من الطفرات، بعضها ربما في جينات إضافية تنظم دورة الخلية.

إن جين Cdk في المثال أعلاه هو واحد فقط من العديد من الجينات التي تعتبر من الجينات الأولية السرطانية. بالإضافة إلى البروتينات التنظيمية لدورة الخلية، يمكن تغيير أي بروتين يؤثر على الدورة بطريقة تتجاوز نقاط فحص دورة الخلية. الجين الورمي هو أي جين يؤدي، عند تغييره، إلى زيادة معدل تطور دورة الخلية.

جينات مثبطة للورم

مثل الجينات السرطانية الأولية، تم اكتشاف العديد من البروتينات التنظيمية لدورة الخلية السلبية في الخلايا التي أصبحت سرطانية. الجينات المثبطة للأورام هي أجزاء من الحمض النووي التي ترمز للبروتينات التنظيمية السلبية، وهي نوع المنظمين الذين يمكنهم، عند تنشيطها، منع الخلية من الخضوع لانقسام غير متحكم فيه. تتمثل الوظيفة الجماعية للبروتينات الجينية المثبطة للورم الأكثر فهمًا، Rb و p53 و p21، في وضع حاجز أمام تقدم دورة الخلية حتى يتم الانتهاء من أحداث معينة. قد لا تتمكن الخلية التي تحمل شكلًا متحورًا من المنظم السلبي من إيقاف دورة الخلية إذا كانت هناك مشكلة. تشبه مثبطات الأورام الفرامل في السيارة: يمكن أن تساهم الفرامل المعطلة في حادث سيارة.

تم تحديد جينات p53 المتحولة في أكثر من نصف جميع خلايا الورم البشرية. هذا الاكتشاف ليس مفاجئًا في ضوء الأدوار المتعددة التي يلعبها بروتين p53 في نقطة تفتيش G ₁. قد تفشل الخلية ذات p53 المعيب في اكتشاف الأخطاء الموجودة في الحمض النووي الجيني (الشكل\(\PageIndex{1}\)). حتى إذا كان p53 الذي يعمل جزئيًا يحدد الطفرات، فقد لا يكون قادرًا على إرسال إشارات لإنزيمات إصلاح الحمض النووي اللازمة. وفي كلتا الحالتين، سيظل الحمض النووي التالف غير مصحح. في هذه المرحلة، سيعتبر p53 الوظيفي الخلية غير قابلة للإصلاح ويؤدي إلى موت الخلية المبرمج (موت الخلايا المبرمج). ومع ذلك، فإن النسخة التالفة من p53 الموجودة في الخلايا السرطانية لا يمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج.

الشكل\(\PageIndex{1}\): دور p53 العادي هو مراقبة الحمض النووي وإمدادات الأكسجين (نقص الأكسجة هو حالة انخفاض إمدادات الأكسجين). في حالة اكتشاف الضرر، يقوم p53 بتشغيل آليات الإصلاح. إذا كانت الإصلاحات غير ناجحة، فإن p53 يشير إلى موت الخلايا المبرمج. لا تستطيع الخلية التي تحتوي على بروتين p53 غير الطبيعي إصلاح الحمض النووي التالف وبالتالي لا يمكنها الإشارة إلى موت الخلايا المبرمج. يمكن أن تصبح الخلايا ذات p53 غير الطبيعي سرطانية. (تصوير: تعديل العمل من قبل تييري سوسي)

التمارين\(\PageIndex{1}\)

يمكن أن يسبب فيروس الورم الحليمي البشري سرطان عنق الرحم يقوم الفيروس بتشفير E6، وهو بروتين يربط p53. استنادًا إلى هذه الحقيقة وما تعرفه عن p53، ما هو تأثير ربط E6 في رأيك على نشاط p53؟

1. E6 ينشط p53
2. E6 يثبط p53
3. E6 يتحور p53
4. علامات ربط E6 p53 للتحلل

إجابة

D. علامات الربط E6 p53 للتحلل.

إن فقدان وظيفة p53 له تداعيات أخرى على دورة الخلية. قد يفقد p53 المتحور قدرته على تشغيل إنتاج p21. بدون مستويات كافية من p21، لا يوجد حظر فعال على تنشيط Cdk. بشكل أساسي، بدون جهاز p53 يعمل بكامل طاقته، تتعرض نقطة تفتيش G ₁ لخطر شديد وتنتقل الخلية مباشرة من G ₁ إلى S بغض النظر عن الظروف الداخلية والخارجية. عند الانتهاء من دورة الخلية القصيرة هذه، يتم إنتاج خليتين صغيرتين ورثتا الجين p53 المتحور. نظرًا للظروف غير المثلى التي تتكاثر فيها الخلية الأم، فمن المحتمل أن تكون الخلايا البنت قد اكتسبت طفرات أخرى بالإضافة إلى الجين المعيب لقمع الورم. تتراكم الخلايا مثل هذه الخلايا الوليدة بسرعة كلاً من الجينات الورمية والجينات غير الوظيفية المثبطة للورم. مرة أخرى، النتيجة هي نمو الورم.

رابط إلى التعلم

انتقل إلى موقع الويب هذا لمشاهدة رسم متحرك يوضح كيف ينتج السرطان عن الأخطاء في دورة الخلية.

ملخص

السرطان هو نتيجة الانقسام الخلوي غير المقيد الناجم عن انهيار الآليات التي تنظم دورة الخلية. يبدأ فقدان السيطرة بتغيير تسلسل الحمض النووي للجين الذي يرمز لأحد الجزيئات التنظيمية. تؤدي التعليمات الخاطئة إلى بروتين لا يعمل كما ينبغي. يمكن أن يسمح أي تعطيل لنظام المراقبة بنقل الأخطاء الأخرى إلى الخلايا البنت. سيؤدي كل انقسام خلوي متتالي إلى ظهور خلايا ابنة مع المزيد من الضرر المتراكم. في نهاية المطاف، تصبح جميع نقاط التفتيش غير فعالة، وتؤدي الخلايا التي تتكاثر بسرعة إلى طرد الخلايا الطبيعية، مما يؤدي إلى ورم أو سرطان الدم (سرطان الدم).

مسرد المصطلحات

الجين الورمي

نسخة متحولة من جين طبيعي يشارك في التنظيم الإيجابي لدورة الخلية

بروتو-أونكوجين

الجين الطبيعي الذي عندما يتحور يصبح جينًا مسكنًا

جين مثبط للورم

جزء من الحمض النووي الذي يرمز إلى البروتينات المنظمة التي تمنع الخلية من الخضوع للانقسام غير المنضبط