9.2: نشر الإشارة

Last updated
Save as PDF

Page ID: 196413

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

المهارات اللازمة للتطوير

اشرح كيف يؤدي ربط الرابطة إلى بدء نقل الإشارة في جميع أنحاء الخلية
تعرف على دور الفسفرة في انتقال الإشارات داخل الخلايا
تقييم دور المرسلين الثانيين في إرسال الإشارات

بمجرد ارتباط الليغند بمستقبلات، تنتقل الإشارة عبر الغشاء إلى السيتوبلازم. استمرار الإشارة بهذه الطريقة يسمى نقل الإشارة. يحدث نقل الإشارة فقط مع مستقبلات سطح الخلية لأن المستقبلات الداخلية قادرة على التفاعل مباشرة مع الحمض النووي في النواة لبدء تخليق البروتين.

عندما يرتبط الليغند بمستقبله، تحدث تغيرات في التوافق تؤثر على المجال داخل الخلايا للمستقبل. يمكن أن تنتشر التغييرات التوافقية للمجال خارج الخلية عند ربط الليجاند عبر منطقة الغشاء للمستقبلات وتؤدي إلى تنشيط المجال داخل الخلايا أو البروتينات المرتبطة به. في بعض الحالات، يؤدي ارتباط الليغند إلى تعتيم المستقبل، مما يعني أن اثنين من المستقبلات يرتبطان ببعضهما البعض لتشكيل مركب مستقر يسمى الديمر. الديمر هو مركب كيميائي يتكون عندما ينضم جزيئان (متطابقان غالبًا) معًا. إن ربط المستقبلات بهذه الطريقة يمكّن نطاقاتها داخل الخلايا من الاتصال الوثيق وتنشيط بعضها البعض.

يؤدي الربط إلى بدء مسار الإشارة

بعد ارتباط الليجاند بمستقبلات سطح الخلية، يؤدي تنشيط مكونات المستقبل داخل الخلايا إلى إطلاق سلسلة من الأحداث تسمى مسار الإشارة أو سلسلة الإشارات. في مسار الإشارة، تتفاعل المرسلات الثانية والإنزيمات والبروتينات المنشطة مع بروتينات معينة، والتي يتم تنشيطها بدورها في تفاعل متسلسل يؤدي في النهاية إلى تغيير في بيئة الخلية (الشكل\(\PageIndex{1}\)). تحدث الأحداث في السلسلة المتتالية في سلسلة، تشبه إلى حد كبير تدفقات التيار في النهر. يتم تعريف التفاعلات التي تحدث قبل نقطة معينة على أنها أحداث أولية، والأحداث بعد تلك النقطة تسمى الأحداث النهائية.

آرت كونيكشن

يُظهر هذا الرسم التوضيحي مستقبل عامل نمو البشرة، وهو جزء لا يتجزأ من غشاء البلازما. عند ربط جزيء الإشارة بالمجال خارج الخلية للمستقبل، يتضاءل المستقبل، وتفسف البقايا داخل الخلايا. تؤدي فسفرة المستقبل إلى فسفرة بروتين يسمى MEK بواسطة RAF. منظمة مجاهدي خلق، بدورها، فسفات ERK. يحفز ERK ترجمة البروتين في السيتوبلازم والنسخ في النواة. يحفز تنشيط ERK تكاثر الخلايا وهجرة الخلايا والالتصاق وتكوين الأوعية (نمو الأوعية الدموية الجديدة). ERK يمنع موت الخلايا المبرمج. — الشكل\(\PageIndex{1}\): مستقبل عامل نمو البشرة (EGF) (EGFR) هو مستقبل كيناز التيروزين الذي يشارك في تنظيم نمو الخلايا والتئام الجروح وإصلاح الأنسجة. عندما يرتبط EGF بـ EGFR، تتسبب سلسلة من الأحداث النهائية في نمو الخلية وانقسامها. إذا تم تنشيط EGFR في أوقات غير مناسبة، فقد يحدث نمو الخلايا غير المنضبط (السرطان).

في بعض أنواع السرطان، يتم منع نشاط GTPase لبروتين RAS G. هذا يعني أن بروتين RAS لم يعد قادرًا على تحلل GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي. ما تأثير ذلك على الأحداث الخلوية النهائية؟

يمكن أن تصبح مسارات الإشارات معقدة للغاية بسرعة كبيرة لأن معظم البروتينات الخلوية يمكن أن تؤثر على الأحداث النهائية المختلفة، اعتمادًا على الظروف داخل الخلية. يمكن لمسار واحد أن يتفرع نحو نقاط نهاية مختلفة بناءً على التفاعل بين مسارين أو أكثر من مسارات الإشارة، وغالبًا ما تستخدم نفس الأربطة لبدء إشارات مختلفة في أنواع مختلفة من الخلايا. يرجع هذا الاختلاف في الاستجابة إلى الاختلافات في التعبير البروتيني في أنواع الخلايا المختلفة. عنصر معقد آخر هو تكامل إشارة المسارات، حيث تندمج الإشارات من اثنين أو أكثر من مستقبلات سطح الخلية المختلفة لتنشيط نفس الاستجابة في الخلية. يمكن أن تضمن هذه العملية تلبية المتطلبات الخارجية المتعددة قبل أن تلتزم الخلية باستجابة محددة.

يمكن أيضًا تضخيم تأثيرات الإشارات خارج الخلية عن طريق الشلالات الأنزيمية. عند بدء الإشارة، يرتبط رابط واحد بمستقبل واحد. ومع ذلك، يمكن أن يؤدي تنشيط الإنزيم المرتبط بالمستقبلات إلى تنشيط العديد من نسخ مكون سلسلة الإشارات، مما يؤدي إلى تضخيم الإشارة.

طرق إرسال الإشارات داخل الخلايا

يعتمد تحريض مسار الإشارة على تعديل المكون الخلوي بواسطة إنزيم. هناك العديد من التعديلات الأنزيمية التي يمكن أن تحدث، ويتم التعرف عليها بدورها من قبل المكون التالي في المراحل النهائية. فيما يلي بعض الأحداث الأكثر شيوعًا في الإشارات داخل الخلايا.

الفسفرة

أحد التعديلات الكيميائية الأكثر شيوعًا التي تحدث في مسارات الإشارات هو إضافة مجموعة الفوسفات (PO ₄ ^—3) إلى جزيء مثل البروتين في عملية تسمى الفسفرة. يمكن إضافة الفوسفات إلى النيوكليوتيد مثل GMP لتشكيل الناتج المحلي الإجمالي أو GTP. غالبًا ما يتم إضافة الفوسفات أيضًا إلى بقايا السيرين والثريونين والتيروزين للبروتينات، حيث تحل محل مجموعة الهيدروكسيل من الأحماض الأمينية (الشكل\(\PageIndex{2}\)). يتم تحفيز نقل الفوسفات بواسطة إنزيم يسمى كيناز. تمت تسمية العديد من الكينازات باسم الركيزة التي تفسفسرها. غالبًا ما تؤدي فسفرة بقايا السيرين والثريونين إلى تنشيط الإنزيمات. يمكن أن تؤثر فسفرة بقايا التيروزين إما على نشاط الإنزيم أو إنشاء موقع ربط يتفاعل مع المكونات النهائية في سلسلة الإشارات. قد تؤدي الفسفرة إلى تنشيط الإنزيمات أو تعطيلها، وسيؤدي عكس الفسفرة وإزالة الفسفرة بواسطة الفوسفاتاز إلى عكس التأثير.

يتم عرض الهياكل الجزيئية للفوسفوسيرين والفوسفوثريونين والفوسفوتيروزين. في كل جزيء، يتم ربط الفوسفات بالأكسجين الموجود على الحمض الأميني. — الشكل\(\PageIndex{2}\): في فسفرة البروتين، تتم إضافة مجموعة الفوسفات (PO ₄ ^-3) إلى بقايا الأحماض الأمينية السيرين والثريونين والتيروزين.

الرسل الثانيون

المرسلات الثانية هي جزيئات صغيرة تنشر الإشارة بعد بدئها من خلال ربط جزيء الإشارة بالمستقبل. تساعد هذه الجزيئات على نشر إشارة عبر السيتوبلازم عن طريق تغيير سلوك بعض البروتينات الخلوية.

أيون الكالسيوم هو رسول ثانٍ يستخدم على نطاق واسع. يكون التركيز الحر لأيونات الكالسيوم (Ca ²⁺) داخل الخلية منخفضًا جدًا لأن المضخات الأيونية في غشاء البلازما تستخدم باستمرار الأدينوسين-5'-triphosphate (ATP) لإزالته. لأغراض إرسال الإشارات، يتم تخزين Ca ²⁺ في الحويصلات السيتوبلازمية، مثل الشبكة الإندوبلازمية، أو يتم الوصول إليها من خارج الخلية. عند حدوث الإشارات، تسمح قنوات أيون الكالسيوم ذات الأربطة للمستويات الأعلى من Ca ²⁺ الموجودة خارج الخلية (أو في حجرات التخزين داخل الخلايا) بالتدفق إلى السيتوبلازم، مما يزيد من تركيز السيتوبلازم Ca ²⁺. تختلف الاستجابة للزيادة في Ca ²⁺، اعتمادًا على نوع الخلية المعنية. على سبيل المثال، في خلايا بيتا في البنكرياس، تؤدي إشارات Ca ²⁺ إلى إطلاق الأنسولين، وفي خلايا العضلات، تؤدي الزيادة في Ca ²⁺ إلى تقلصات العضلات.

برنامج المراسلة الثاني الآخر المستخدم في العديد من أنواع الخلايا المختلفة هو AMP الدوري (CamP). يتم تصنيع AMP الدوري بواسطة إنزيم أدينيل سيكلاز من ATP (الشكل\(\PageIndex{3}\)). يتمثل الدور الرئيسي لـ CamP في الخلايا في الارتباط وتنشيط إنزيم يسمى كيناز المعتمد على الكامب (A-kinase). ينظم A-kinase العديد من مسارات التمثيل الغذائي الحيوية: فهو يفسفر بقايا السيرين والثريونين من البروتينات المستهدفة، وينشطها في هذه العملية. يوجد A-kinase في العديد من أنواع الخلايا المختلفة، وتختلف البروتينات المستهدفة في كل نوع من أنواع الخلايا. تؤدي الاختلافات إلى اختلاف الاستجابات لـ CamP في الخلايا المختلفة.

يتكون AMP الدوري من ATP بواسطة إنزيم أدينيليل سيكلاز. في هذه العملية، يتم إطلاق جزيء بيروفوسفات يتكون من اثنين من بقايا الفوسفات. حصل AMP الدوري على اسمه لأن مجموعة الفوسفات متصلة بحلقة الريبوز في مكانين، وتشكل دائرة. — الشكل\(\PageIndex{3}\): يوضح هذا الرسم التخطيطي آلية تكوين AMP الدوري (CamP). يعمل CamP كرسول ثانٍ لتنشيط أو تعطيل البروتينات داخل الخلية. يحدث إنهاء الإشارة عندما يقوم إنزيم يسمى phosphodiesterase بتحويل CamP إلى AMP.

توجد فوسفوليبيدات الإينوزيتول بتركيزات صغيرة في غشاء البلازما وهي دهون يمكن أيضًا تحويلها إلى ناقلات ثانية. نظرًا لأن هذه الجزيئات عبارة عن مكونات غشائية، فإنها تقع بالقرب من المستقبلات المرتبطة بالغشاء ويمكنها التفاعل معها بسهولة. فوسفاتيديلينوسيتول (PI) هو الفوسفوليبيد الرئيسي الذي يلعب دورًا في إرسال الإشارات الخلوية. الإنزيمات المعروفة باسم كيناز فوسفوريلات PI لتشكيل بي فوسفات (PIP) وبي-بيسفوسفات (PIP ₂).

يشق إنزيم فوسفوليباز C PIP ₂ ليشكل ثنائي الجلسرين (DAG) وإينوسيتول ثلاثي الفوسفات (IP ₃) (الشكل\(\PageIndex{4}\)). هذه المنتجات من انشقاق PIP ₂ بمثابة رسل ثانٍ. يبقى دياسيل جليسرول (DAG) في غشاء البلازما وينشط بروتين كيناز C (PKC)، الذي يقوم بعد ذلك بتفسفير بقايا السيرين والثريونين في البروتينات المستهدفة. ينتشر IP ₃ في السيتوبلازم ويرتبط بقنوات الكالسيوم المربوطة في الشبكة الإندوبلازمية لإطلاق Ca ²⁺ الذي يواصل تسلسل الإشارة.

يتم عرض الهياكل الجزيئية لـ PIP_2 و DAG و IP_3. PIP_2 عبارة عن فوسفوليبيد مشقوق بفوسفوليباز C لتشكيل DAG، الذي له ذيل طويل مقاوم للماء، و IP_3، وهو هيكل دائري مزود بثلاثة فوسفات. — الشكل\(\PageIndex{4}\): يقوم إنزيم فوسفوليباز C بتقسيم PIP ₂ إلى IP ₃ و DAG، وكلاهما يعمل كمرسلين ثانويين.

ملخص

يسمح ارتباط الليجاند بالمستقبل بنقل الإشارة عبر الخلية. تُسمى سلسلة الأحداث التي تنقل الإشارة عبر الخلية بمسار الإشارة أو التسلسل. غالبًا ما تكون مسارات الإشارات معقدة جدًا بسبب التفاعل بين البروتينات المختلفة. أحد المكونات الرئيسية لشلالات إشارات الخلايا هو فسفرة الجزيئات بواسطة الإنزيمات المعروفة باسم الكينازات. تضيف الفسفرة مجموعة فوسفات إلى بقايا السيرين والثريونين والتيروزين في البروتين، وتغير أشكالها، وتنشط أو تعطل البروتين. يمكن أيضًا تسفير الجزيئات الصغيرة مثل النيوكليوتيدات. أما المرسلات الثانية فهي جزيئات صغيرة غير بروتينية تُستخدم لنقل إشارة داخل الخلية. بعض الأمثلة على الناقلات الثانية هي أيونات الكالسيوم (Ca ²⁺)، وAMP الدوري (CamP)، ودياسيل جليسرول (DAG)، وإينوسيتول ثلاثي الفوسفات (IP ₃).

اتصالات فنية

الشكل\(\PageIndex{1}\): في بعض أنواع السرطان، يتم منع نشاط GTPase لبروتين RAS G. هذا يعني أن بروتين RAS لم يعد قادرًا على تحلل GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي. ما تأثير ذلك على الأحداث الخلوية النهائية؟

إجابة: سيتم تنشيط ERK بشكل دائم، مما يؤدي إلى تكاثر الخلايا والهجرة والالتصاق ونمو الأوعية الدموية الجديدة. سيتم منع موت الخلايا المبرمج.

مسرد المصطلحات

خريطة دورية (CamP): برنامج المراسلة الثاني المشتق من ATP

كيناز دوري يعتمد على AMP: (أيضًا بروتين كيناز A أو PKA) كيناز الذي يتم تنشيطه عن طريق الارتباط بـ CamP

دياسيل جليسرول (DAG): منتج الانقسام لـ PIP ₂ المستخدم للإشارة داخل غشاء البلازما

معتم: مركب كيميائي يتكون عندما ينضم جزيئان معًا

تعتيم: (من بروتينات المستقبلات) تفاعل اثنين من بروتينات المستقبل لتشكيل مركب وظيفي يسمى الديمر

فوسفوليبيد إينوزيتول: يوجد الدهن بتركيزات صغيرة في غشاء البلازما الذي يتم تحويله إلى ناقل ثانٍ؛ يحتوي على إينوزيتول (كربوهيدرات) كمجموعة رأس محبة للماء

إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (IP ₃): منتج الانقسام لـ PIP ₂ المستخدم للإشارة داخل الخلية

كيناز: إنزيم يحفز نقل مجموعة الفوسفات من ATP إلى جزيء آخر

رسول ثاني: جزيء صغير غير بروتيني ينشر إشارة داخل الخلية بعد تنشيط المستقبل مما يؤدي إلى إطلاقه

تكامل الإشارة: تفاعل الإشارات من اثنين أو أكثر من مستقبلات سطح الخلية المختلفة التي تندمج لتنشيط نفس الاستجابة في الخلية

نقل الإشارة: انتشار الإشارة من خلال السيتوبلازم (وأحيانًا أيضًا النواة) للخلية

مسار إرسال الإشارات: (أيضًا سلسلة الإشارات) سلسلة الأحداث التي تحدث في سيتوبلازم الخلية لنشر الإشارة من غشاء البلازما لإنتاج استجابة