14.4: קולטן טירוסין קינאזות

Last updated
Save as PDF

Page ID: 208521

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

בניגוד לקולטני 7-TM, הקולטן טירוסין קינאזות (RTK) עוברות דרך הממברנה פעם אחת בלבד, ויש להן תחום אנזים מובנה - חלבון טירוסין קינאז. RTKs חייבים להתעמעם כדי להיות קולטנים פונקציונליים, אם כי RTKs בודדים יכולים להיקשר לליגנדים שלהם. הליגנדים גם מתעמעמים, וכאשר מופעל קולטן מעומעם, תחומי הקינאז חוצים פוספורילציה של התחום הציטופלזמי ביחידת הקולטן השנייה.

צילום מסך 2019-01-08 בשעה 6.47.56 PM.png — איור\(\PageIndex{9}\). קולטן טירוסין קינאזות יכולות להפעיל את מסלול ה- MAP.

זרחון זה נחוץ ליצירת אתרי זיהוי לחלבוני פיגומים או אפקטור. איור \(\PageIndex{9}\) מציג דוגמה לחלבון מתאם, Grb2, הנקשר לתחום מסוג SH2/SH3 זרחני על הקולטן וכן ל- Sos (גורם חילופי גואנין נוקלוטיד), הנקשר ומפעיל את ה- GTPase Ras על ידי החלפת GDP עבור GTP. זוהי תחילתו של מסלול איתות תוך תאי RTK נפוץ מאוד, מסלול MAP kinase. לאחר הפעלת Ras, הוא יכול להפעיל את Raf על ידי זרחון והעברתו מהציטופלזמה למשטח הפנימי של קרום הפלזמה. רף הוא Ser/Thr קינאז (ידוע גם על ידי המסורבל אך כיף לומר, MAP קינאז קינאז קינאז) שמזרחן MEK (המכונה MAP קינאז קינאז). MEK מעניין מכיוון שמדובר בקינאז בעל סגוליות כפולה, הפוספורילציה של אתרי Ser/Thr וגם אתרי Tyr. המטרות שאנו מעוניינים במיוחד כאן הן קינאזות MAP (קינאז חלבון מופעל על ידי מיטוגן), הידוע גם בשם ERKs (קינאזות מוסדרות אות חוץ-תאי).

לכל קינאז לאורך מסלול ה- MAP kinase הקנוני יש מצעים פוטנציאליים אחרים מלבד הבא ברצף MAPK, כך שמגוון התגובות התאיות שניתן להתחיל במסלול זה הוא רחב מאוד. ישנם לפחות 20 מחלקות של RTK לפי דמיון מבני, כולל מחלקת קולטן גורם הגדילה פיברובלסט (FGFR), מחלקת קולטן גורם גדילה אפידרמיס (EGFR), מחלקת קולטן נוירוטרופין (Trk) ומחלקת קולטן אינסולין. גורמי גדילה מסוימים לא רק מעוררים צמיחה, אלא הישרדות, ולעיתים התפשטות. למעשה, מוטציות לגורמי גדילה יכולות להיות אונקוגניות (גורמות לסרטן).

צילום מסך 2019-01-08 בשעה 6.48.05 PM.png — איור\(\PageIndex{10}\). מסלולי איתות של קולטן אינסולין.

אחד ההיבטים של איתות תאים שהופכים את לימודו למהנה ומתסכל כאחד הוא עצום האפשרויות. הדוגמה של קולטן האינסולין לעיל (איור\(\PageIndex{10}\)) מדגימה זאת. כאשר הקולטן מופעל, חלבון הפיגום IRS-1 נקשר אליו, ומביא עמו אתרי קישור לגיוס מספר מולקולות איתות שונות כגון Grb2-Sos-Ras כדי לרדת במסלול MAPK, אך גם PI3K, שיכול להוביל להפעלה של PDK1 וחלבון קינאז B, חשוב בוויסות הובלת הגלוקוז. PKB (הידוע גם בשם Akt), הוא גם מתווך חשוב של הישרדות תאים (על ידי עיכוב BAD), התפשטות תאים ואנגיוגנזה.

צילום מסך 2019-01-08 בשעה 6.48.13 PM.png — איור\(\PageIndex{11}\). מסלול JAK-STAT.

הפעלת קולטני ציטוקינים יכולה ליזום את מסלול JAK-STAT. ציטוקינים הם בדרך כלל אותות אימונומודולטוריים, שחלקם פועלים כהורמונים ואחרים באופן פאראקריני. אינטרפרון-γ הוא דוגמה (איור\(\PageIndex{11}\)) לציטוקין, וקולטן ה- RTK הלא פעיל נקשר ל- JAK (יאנוס קינאז) במצב לא פעיל. עם קישור הליגנד לקולטן המעומעם, יחידות JAK מופעלות ומזרחות את הקולטן. זרחון קולטן זה מוביל לקשירה של STATs (השם היצירתי "מתמרי אותות ומפעילי שעתוק"), אשר לאחר מכן מזרחנים על ידי JAK שעדיין פעיל. עם זרחון, חלבוני STAT-P מתנתקים מהקולטן ומתעמעמים בציטופלזמה, שם הם נקשרים על ידי יבואנים ומועברים לגרעין שם הם פועלים כגורמי שעתוק.