11.3 גרם: דלקת
- Page ID
- 209009
תאר את 4 התהליכים המרכיבים את המנגנון הדלקתי.תאר בקצרה את ההשפעות המועילות השונות של דלקת הקשורות לדליפת פלזמה ועם דיאפדיזיס. תאר בקצרה את תהליך הדיאפדיזה, המציין את תפקידם של P-selectins, אינטגרינים ומולקולות הדבקה. תאר בקצרה את שלב הריפוי של הדלקת. תאר בקצרה את הבעיות הנובעות מדלקת כרונית.
התגובה הדלקתית היא ניסיון של הגוף לשקם ולשמור על הומאוסטזיס לאחר פציעה ומהווה חלק בלתי נפרד מההגנה על הגוף. מרבית מרכיבי ההגנה על הגוף ממוקמים בדם והדלקת היא האמצעי שבאמצעותו תאי הגנה בגוף וכימיקלים להגנה עוזבים את הדם ונכנסים לרקמה סביב האתר הפגוע או הנגוע. דלקת מועילה במהותה, עם זאת, דלקת עודפת או ממושכת עלולה לגרום נזק.
מנגנון הדלקת
בעיקרו של דבר, ארבעה תהליכים מהווים את המנגנון הדלקתי:
א. שרירים חלקים סביב כלי דם גדולים יותר מתכווצים להאט את זרימת הדם דרך מיטות הנימים באתר הנגוע או הפגוע. זה נותן הזדמנות רבה יותר ללוקוציטים להיצמד לדפנות הנימים ולסחוט החוצה לרקמה שמסביב.
ב. תאי האנדותל המרכיבים את דופן כלי הדם הקטנים יותר מתכווצים. זה מגדיל את המרווח בין תאי האנדותל וכתוצאה מכך חדירות נימים מוגברת. מכיוון שכלי הדם הללו הולכים וגדלים בקוטר כתוצאה מכך, התהליך נקרא הרחבת כלי דם (ראה איור \(\PageIndex{1}\)).
סריקת מיקרוגרפים אלקטרונים של חתך רוחב של נימי המראה תא אנדותל ונימי עם תא דם אדום; באדיבות המיקרוסקופיה של דניס קונקל).
ג מולקולות הנקראות סלקטינים מיוצרות על קרום הלוקוציטים ומסוגלות להיקשר באופן הפיך לקולטני הסלקטין גליקופרוטאין המתאימים על הקיר הפנימי של הווריד. כריכה הפיכה זו מאפשרת ללוקוציטים להתגלגל לאורך הקיר הפנימי של הווריד. כריכה הפיכה זו מאפשרת ללוקוציטים להתגלגל לאורך הקיר הפנימי של הווריד. מולקולות הדבקה מופעלות על פני תאי האנדותל על הקיר הפנימי של הנימים. מולקולות מקבילות על פני השטח של לויקוציטים הנקראות אינטגרינים נצמדות למולקולות ההדבקה הללו ומאפשרות ללוקוציטים להשתטח ולהידחק דרך החלל שבין תאי האנדותל. תהליך זה נקרא דיאפדיזה או אקסטרוואזציה.
ד הפעלת מסלול הקרישה גורמת לקרישי פיברין ללכוד פיזית את החיידקים המדבקים ולמנוע את כניסתם לזרם הדם. זה גם מעורר קרישת דם בתוך כלי הדם הקטנים שמסביב כדי להפסיק את הדימום ולמנוע עוד יותר את כניסת המיקרואורגניזמים לזרם הדם.
| סרט You Tube ואנימציה של הוצאת לויקוציטים (דיאפדיזה) מתוך ImmuneDemoadement |
ארבעת האירועים הללו מופעלים ומשופרים על ידי מגוון מתווכים דלקתיים כימיים. כעת נחלק את התגובה הדלקתית לשני שלבים: דלקת מוקדמת ודלקת מאוחרת.
דלקת מוקדמת ודיאפדיזיס
רוב דיאפדיזה של לויקוציטים (extravasation) מתרחשת בוורידים פוסט-נימיים מכיוון שכוחות הגזירה ההמודינמיים נמוכים יותר בוורידים אלה. זה מקל על הלוקוציטים להיצמד לדופן הפנימית של הכלי ולסחוט החוצה בין תאי האנדותל. אנו נסתכל על תהליך זה בפירוט רב יותר להלן.
- בשלבים המוקדמים מאוד של הדלקת, גירויים כמו פציעה או זיהום מעוררים שחרור של מגוון מתווכים של דלקת כמו לויקוטריאנים, פרוסטגלנדינים והיסטמין. הקישור של מתווכים אלה לקולטנים שלהם בתאי האנדותל מוביל להתרחבות כלי דם, התכווצות תאי האנדותל והגברת חדירות כלי הדם. בנוסף, קרום המרתף המקיף את הנימים הופך מסודר מחדש כדי לקדם את נדידת הלוקוציטים ואת התנועה של מקרומולקולות פלזמה מהנימים לתוך הרקמה שמסביב. תאי מאסט ברקמת החיבור כמו גם בזופילים, נויטרופילים וטסיות דם היוצאים מהדם מנימים פצועים, משחררים או מעוררים סינתזה של מרחיבי כלי דם כגון היסטמין, לויקוטריאנים, קינינים ופרוסטגלנדינים. מוצרים מסוימים של מסלולי המשלים (C5a ו-C3a) יכולים להיקשר לתאי פיטום ולהפעיל את שחרורם של הסוכנים הווזואקטיביים שלהם. בנוסף, נזק לרקמות מפעיל את מפל הקרישה וייצור מתווכים דלקתיים כמו ברדיקינינים.
- הקישור של היסטמין לקולטני היסטמין בתאי האנדותל מעורר ויסות של מולקולות P-selectin וגורם מפעיל טסיות או PAF על תאי האנדותל הקווים את הוורידים.
- לאחר מכן, ה-P-selectins מסוגלים להיקשר באופן הפיך לליגנדים תואמים של גליקופרוטאין P-selectin (PSGL-1) על לויקוציטים. כריכה הפיכה זו מאפשרת ללוקוציטים להתגלגל כעת לאורך הקיר הפנימי של הווריד.
- הקישור של PAF לקולטן המקביל שלו PAF-R על הלוקוציטים מווסת את ביטוי פני השטח של אינטגרין הנקרא מולקולה 1 הקשורה לתפקוד לויקוציטים (LFA-1) על פני הלוקוציטים.
- מולקולות LFA-1 על הלוקוציטים המתגלגלים יכולות כעת להיקשר בחוזקה למולקולת הדבקה הנקראת מולקולת הידבקות בין-תאית -1 (ICAM-1) הנמצאת על פני תאי האנדותל היוצרים את הדופן הפנימית של כלי הדם (ראה איור). \(\PageIndex{4}\)
- הלוקוציטים משתטחים החוצה, נלחצים בין תאי האנדותל המכווצים ומשתמשים באנזימים כדי לפרק את המטריצה היוצרת את קרום המרתף המקיף את כלי הדם. לאחר מכן, הלוקוציטים נודדים לעבר חומרים כימוטקטיים כגון חלבון המשלים C5a ולוקוטריאן B 4 שנוצר על ידי תאים באתר ההדבקה או הפציעה (ראה איור). \(\PageIndex{5}\)
דלקת מאוחרת ודיאפדיזיס
1) בדרך כלל תוך שעתיים עד ארבע שעות מהשלבים המוקדמים של הדלקת, מקרופאגים מופעלים ותאי אנדותל כלי דם משחררים ציטוקינים דלקתיים כגון TNF ו-IL-1 כאשר הקולטנים דמויי האגרה שלהם קושרים דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן - רכיבים מולקולריים הקשורים למיקרואורגניזמים אך לא נמצא כחלק מתאים אוקריוטיים. זה מאפשר לתאי אנדותל כלי דם של ורידים סמוכים להגביר את הביטוי שלהם למולקולות הדבקה כגון P-selectins, E-selectins, מולקולות הידבקות בין-תאיות (ICAMs) וכימוקינים.
2) הקישור של TNF ו-IL-1 לקולטנים בתאי האנדותל מעורר א שומר על התגובה הדלקתית על ידי ויסות ייצור מולקולת ההדבקה E-selectin ושמירה על ביטוי P-selectin על תאי האנדותל הקווים את הוורידים.
4) הלוקוציטים משתטחים החוצה, נלחצים בין תאי האנדותל המכווצים ונעים על פני קרום המרתף כשהם נמשכים לכיוון כימוקינים כגון אינטרלוקין -8 (IL-8) וחלבון כימוטקטי מונוציט 1 (MCP-1) שנוצר על ידי תאים באתר ההדבקה או הפציעה (ראה איור). \(\PageIndex{5}\) דליפה של פיברינוגן ופיברונקטין פלזמה יוצרת לאחר מכן פיגום מולקולרי המשפר את הנדידה והשמירה של לויקוציטים באתר הנגוע.
היתרונות של דלקת
כתוצאה חדירות מוגברת זו:
א. פלזמה זורמת מהדם לתוך הרקמה.
מולקולות מועילות בפלזמה (ראה איור\(\PageIndex{2}\)) כוללות:
1. גורמי קרישה. נזק לרקמות מפעיל את מפל הקרישה וגורם להיווצרות קרישי פיברין כדי לאתר את הזיהום, לעצור את הדימום ולמשוך פגוציטים כימוטקטית.
2. נוגדנים. אלה עוזרים להסיר או לחסום את פעולת החיידקים באמצעות מגוון שיטות שיוסברו ביחידה 6.
3. חלבונים של מסלולי המשלים. אלה, בתורם: 1) מעוררים יותר דלקת (C5a, C3a ו-C4a), 2) מדביקים מיקרואורגניזמים לפגוציטים (C3b ו-C4b), 3) מושכים כימוטקטית פגוציטים (C5a) ו-4) תאים הקשורים לקרום ליזה המציגים אנטיגנים זרים (קומפלקס התקפת קרום או MAC).
4. חומרים מזינים. אלה מזינים את תאי הרקמה המודלקת.
5. ליזוזים, קתליצידינים, פוספוליפאז A 2 ודפנסינים אנושיים. ליזוזים משפיל את הפפטידוגליקן. קתליצידינים נבקעים לשני פפטידים שהם רעילים ישירות לחיידקים ויכולים לנטרל LPS מדופן התא החיידקי גרם השלילי. פוספוליפאז A 2 מבצע הידרוליזה של הפוספוליפידים בממברנה הציטופלזמית החיידקית. דפנסינים אנושיים מכניסים נקבוביות לממברנות הציטופלזמיות של חיידקים רבים. Defensins גם מפעילים תאים המעורבים בתגובה הדלקתית.
6. טרנספרין. טרנספרין מונע מחיידקים ברזל נחוץ.
ב. לויקוציטים נכנסים לרקמה באמצעות תהליך הנקרא diapedesis או extravasation, שנדון לעיל תחת דלקת מוקדמת ודלקת מאוחרת.
היתרונות של דיאפדיזה כוללים (ראה איור): \(\PageIndex{2}\)
1. פגוציטוזה מוגברת. נויטרופילים, מונוציטים המבדילים למקרופאגים כאשר הם נכנסים לרקמה, ואאוזינופילים הם לויקוציטים פגוציטים.
2. עוד הרחבת כלי דם. בזופילים, אאוזינופילים, נויטרופילים וטסיות דם נכנסים לרקמה ומשחררים או מעוררים ייצור של חומרים vasoactive המקדמים דלקת.
3. לימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTL), תאי T4 אפקטור ותאי NK נכנסים לרקמה כדי להרוג תאים כגון תאים נגועים ותאי סרטן המציגים אנטיגנים זרים על פני השטח שלהם (נדון ביחידה 6).
ציטוקינים הנקראים כימוקינים חשובים במיוחד בחלק זה של התגובה הדלקתית. הם ממלאים תפקידי מפתח בדיאפדיזה המאפשרת לתאי דם לבנים להיצמד למשטח הפנימי של כלי הדם, לנדוד מכלי הדם אל הרקמה ולהימשך כימוטקטית לאתר הפגוע או הנגוע. הם גם מעוררים הרג חוץ תאי על ידי נויטרופילים.
לבסוף, תוך 1 עד 3 ימים, מקרופאגים משחררים את הציטוקינים אינטרלוקין -1 (IL-1) וגורם נמק הגידול-אלפא (TNF-a). ציטוקינים אלה מעוררים תאי NK ולימפוציטים T לייצר את הציטוקין אינטרפרון-גמא. (אם-?). ה- IF-? לאחר מכן נקשר לקולטנים על מקרופאגים וגורם להם לייצר גורם גדילה פיברובלסטים וגורמים אנגיוגניים לשיפוץ רקמות. עם התפשטות תאי האנדותל והפיברובלסטים, תאי האנדותל יוצרים רשת דקה של נימים חדשים לאזור הפגוע כדי לספק דם, חמצן וחומרים מזינים לרקמה המודלקת. הפיברובלסטים מפקידים את קולגן החלבון באזור הפגוע ויוצרים גשר של רקמת צלקת חיבור לסגירת האזור הפתוח והחשוף. זה נקרא פיברוזיס או הצטלקות, ומייצג את שלב הריפוי הסופי.
הדלקת מוסדרת בדרך כלל בקפידה על ידי ציטוקינים. ציטוקינים דלקתיים כגון אינטרפרון-גמא ואינטרלוקין -12 משפרים את התגובה הדלקתית ואילו הציטוקין אינטרלוקין -10 מעכב דלקת על ידי הפחתת הביטוי של ציטוקינים דלקתיים.
אז כפי שניתן לראות, דלקת חריפה חיונית להגנת הגוף. דלקת כרונית, לעומת זאת, עלולה לגרום לנזק ניכר לרקמות ולצלקות. עם חדירות נימית מוגברת ממושכת, נויטרופילים עוזבים את הדם ללא הרף ומצטברים ברקמה באתר הנגוע או הפגוע. כשהם מפרקים את התוכן הליזוזומלי שלהם ואת מיני החמצן המגיבים או ROS, הרקמה שמסביב נהרסת ובסופו של דבר מוחלפת ברקמת צלקת. יתכן שיהיה צורך לתת תרופות אנטי דלקתיות כמו אנטיהיסטמינים או סטרואידים בכדי להקל על הסימפטומים או להפחית נזק לרקמות.
לדוגמה, כפי שנלמד ביחידה 3, במהלך זיהומים מערכתיים חמורים עם מספר רב של מיקרואורגניזמים, משתחררות רמות גבוהות של דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs) וכתוצאה מכך ייצור מוגזם של ציטוקינים על ידי מקרופאגים וזה יכול להזיק לגוף. בנוסף, נויטרופילים מתחילים לשחרר את הפרוטאזות שלהם ומיני חמצן תגובתיים שהורגים לא רק את החיידקים, אלא גם את הרקמה שמסביב. ההשפעות המזיקות כוללות חום גבוה, יתר לחץ דם, הרס רקמות, בזבוז, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה או ARDS, קרישה תוך-וסקולרית מופצת או DIC, פגיעה באנדותל כלי הדם, היפובולמיה והפחתת זלוף הדם דרך רקמות ואיברים כתוצאה מהלם, אי ספיקת איברים במערכת מרובה (MOSF), ולעתים קרובות מוות. תגובה דלקתית מוגזמת זו מכונה תסמונת תגובה דלקתית מערכתית או SIRS או מפל ההלם.
תאר בקצרה את המנגנונים המאפשרים להאט את זרימת הדם באתר זיהום ולקבל פגוציטים, להשלים חלבונים ונוגדנים לאתר ההדבקה.מדוע חשוב להעביר פלזמה לאתר זיהום? מדוע חשוב להתרחש דיאפדיזה במהלך דלקת?
דלקת כרונית תורמת גם למחלות לב, מחלת אלצהיימר, סוכרת וסרטן.
- במקרה של סרטן, מוצע שכאשר מקרופאגים מייצרים ציטוקינים דלקתיים, כמו TNF-alpha, ציטוקינים אלה מפעילים מתג גנים בתא הסרטני שמפעיל את הסינתזה של חלבונים המקדמים שכפול תאים ודלקת תוך חסימת אפופטוזיס של התא הסרטני.
- במחלות לב, נהוג לחשוב שמקרופאגים מעכלים ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה או LDL, הכולסטרול הרע, ואז הם עטופים בכובע סיבי היוצר רובד עורקי.
- עם סוכרת, נהוג לחשוב שהלחץ המטבולי של השמנת יתר מעורר תאי חיסון מולדים ותאי שומן לייצר ציטוקינים כמו TNF-alpha שיכולים להפריע לתפקוד התקין של האינסולין.
- במקרה של מחלת אלצהיימר, תאי מיקרוגליה, תאים דמויי מקרופאגים במוח, מקיימים אינטראקציה עם חלבוני הבטא-עמילואיד המצטברים בנוירונים של חולי אלצהיימר ובהמשך מייצרים ציטוקינים דלקתיים ורדיקלים חופשיים ההורסים את הנוירונים.
סיכום
- מרבית מרכיבי ההגנה על הגוף ממוקמים בדם והדלקת היא האמצעי שבאמצעותו תאי הגנה בגוף וכימיקלים להגנה עוזבים את הדם ונכנסים לרקמה סביב האתר הפגוע או הנגוע.
- כחלק ממנגנון הדלקת, שרירים חלקים סביב כלי דם גדולים יותר מתכווצים להאט את זרימת הדם דרך מיטות הנימים באתר הנגוע או הפגוע. זה נותן הזדמנות רבה יותר ללוקוציטים להיצמד לדפנות הנימים ולסחוט החוצה לרקמה שמסביב.
- כחלק ממנגנון הדלקת, תאי האנדותל המרכיבים את דופן כלי הדם הקטנים יותר מתכווצים. זה מגדיל את המרווח בין תאי האנדותל וכתוצאה מכך חדירות נימים מוגברת.
- כחלק ממנגנון הדלקת, מולקולות הדבקה מופעלות על פני תאי האנדותל על הקיר הפנימי של הנימים ומולקולות תואמות על פני השטח של לויקוציטים הנקראים אינטגרינים נצמדות למולקולות הדבקה אלו ומאפשרות ללוקוציטים להשתטח ולהידחק דרך החלל בין תאי האנדותל. תהליך זה נקרא דיאפדיזה או אקסטרוואזציה.
- כחלק ממנגנון הדלקת, הפעלת מסלול הקרישה גורמת לקרישי פיברין ללכוד פיזית את החיידקים הזיהומיים ולמנוע את כניסתם לזרם הדם.
- דלקת חריפה חיונית להגנת הגוף.
- כתוצאה מחדירות מוגברת זו, פלזמה זורמת מהדם אל הרקמה ומספקת גורמי קרישה, מולקולות נוגדנים, חלבוני מסלול משלים, חומרים מזינים, אנזימים אנטיבקטריאליים ופפטידים, וטרנספרין להגנה מולדת על הגוף.
- כתוצאה מחדירות מוגברת זו, לויקוציטים נכנסים לרקמה המספקת תאים פגוציטים, תאים מעוררי דלקת, לימפוציטים מסוג T ציטוטוקסיים, לימפוציטים T4 משפיעים ותאי NK.
- ציטוקינים דלקתיים גם מאפשרים לתאי האנדותל ליצור רשת דקה של נימים חדשים לאזור הפגוע כדי לספק דם, חמצן וחומרים מזינים לרקמה המודלקת, ומאפשרים לפיברובלסטים להפקיד את קולגן החלבון באזור הפגוע וליצור גשר של רקמת צלקת חיבור לסגירת האזור הפתוח והחשוף.
- דלקת כרונית עלולה לגרום לנזק ניכר לרקמות ולצלקות, בעיקר להרג חוץ תאי על ידי פגוציטים והיפופרפוזיה.
- נחשב כי דלקת כרונית תורמת גם למחלות לב, מחלת אלצהיימר, סוכרת וסרטן.