10.4: התמדה של לקטאז

Last updated
Save as PDF

Page ID: 207646

Colwin Yee
University of the Pacific

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

חשבו לרגע כמה אנשים אתם מכירים שאינם סובלניים ללקטוז. בעוד שרוב האנשים חושבים במונחים של אי סבילות ללקטוז, מבחינה אבולוציונית, אי סבילות ללקטוז היא מצב האבות. אצל יונקים נבחרה היכולת לעכל לקטוז אצל תינוקות. אצל בני אדם, יש אנשים שיש להם גם את היכולת לעכל לקטוז כמבוגר. זה נקרא "התמדה לקטוז". ישנן ארבע צורות שונות של "חסר" לקטאז: ראשוני, משני, התפתחותי ומולד. מחסור ראשוני בלקטאז הוא אובדן הלקטאז מילדות לבגרות, זה נפוץ בקרב בני אדם כאשר כ -70% מהאוכלוסייה הבוגרת בעולם אינם מסוגלים לעכל לקטוז. מחסור לקטז משני הוא אובדן עיכול לקטוז עקב פגיעה בגוף (לרוב, המעיים). מחסור התפתחותי הוא היעדר לקטאז כתוצאה מלידה מוקדמת, ומולד הוא היעדר לקטאז מלידה ואילך. המוקד של מאמר זה יהיה על מחסור לקטז ראשוני.

סובלנות ללקטוז

סובלנות לקטוז רואה את נוכחותו של לקטאז בתוך המעי הדק. הוא ממוקם על גבול המברשת של enterocyte המעי הדק. לקטאז הוא אנזים שאחראי על פירוק הלקטוז לגלוקוז וגלקטוז, שישמש לגליקוליזה וייצור אנרגיה בגוף. אולם אם לקטאז נעדר במעי הדק, הלקטוז בסופו של דבר מעובד במעי הגס, ומאפשר לחיידקים לצרוך אותו, לייצר גזים וחומצה, מה שגורם לתסמינים מסורתיים של אי סבילות ללקטוז כגון נפיחות, גזים ושלשולים (איור 1).

איור 1: עיבוד לקטוז. הלקטוז מעובד במעי הדק על ידי לקטאז, הוא מתפרק לשני סוכרים פשוטים ומיוצא מהמעי. אם לקטאז אינו קיים, לקטוז עובר דרך המעיים אל המעי הגס, שם הוא מותסס על ידי חיידקים. תוצרי הלוואי של תסיסה זו הם גז וחומצות.

הבנת הגנטיקה של התמדה ללקטאז חיונית לדעת כיצד היא עוברת בתורשה בין אוכלוסיות. אי סבילות ללקטוז עוברת בתורשה בתבנית אוטוזומלית רצסיבית, כלומר מספיק עותק אחד של אלל ההתמדה של הלקטאז כדי להעניק את היכולת לעכל לקטוז כמבוגר. אנזים הלקטוז מקודד על ידי הגן LCT. לגן זה יש קבוצה של אזורים המחייבים חלבון המסייעים לווסת את הביטוי שלו. על אותו כרומוזום נמצא הגן MCM6, המקודד להליקאז. בתוך MCM6 נמצא אזור משפר נוסף לגן LCT. מוטציות באזור משפר זה יכולות להעניק התמדה ללקטאז. המוטציות הנפוצות נקראות על שם המרחק שלהן במעלה הזרם של קודון ההתחלה של LCT והנוקלאוטיד במיקום זה: -13907*G, -13910*T, -13915*G, -14009*G ו- -14010*C.

איור 2: מוטציות בגן MCM6 המשפיעות על ביטוי הלקטאז. מפת כרומוזומים זו מתקרבת בהדרגה לכרומוזום. (א) הפצה של 123 SNPs; (ב) מפה של אזור הגן LCT ו- MCM6; (**ג) מפה של הגן MCM6; ו-** (ד) מיקום SNPs הקשורים להתמדה של לקטאז בתוך אינטרונים 9 ו -13 של הגן MCM6 באוכלוסיות אפריקאיות ואירופאיות. נתון זה הוא מדנג ואח ', 2015 ופורסם תחת רישיון CC BY 4.0.

איור 3: מוטציה נפוצה באזור משפר לקטאז. המוטציה -13910 יוצרת אתר קישור לגורם השעתוק אוקטובר 1. 1 באוקטובר יכול ליצור קומפלקס עם HNF1, גורם שעתוק עם אתר קישור ממש במעלה הזרם של אזור הקידוד LCT. קישור זה מכופף את ה-DNA ועוזר ליזום שעתוק של LCT. מוטציה זו מאפשרת לייצר לקטאז בילדות ועד לבגרות, ומאפשרת צריכה ועיבוד של לקטוז ללא השלכות על הגוף.

התפתחות ופיתוח של אי סבילות ללקטוז

אי סבילות ללקטוז מתחילה בדרך כלל בין הילדות לבגרות המוקדמת. הוא נמדד על ידי השוואת ריכוזי סוכרז ולקטאז בביופסיות של המעי הדק. סוקראז מעבד סוכרוז (סוכר שולחן) במעי הדק ונמצא לאורך כל חייו של אדם, הריכוז שלו משמש לנורמליזציה של ריכוז הלקטאז. איור 3 משווה לקטז:ריכוז סוכרוז בקבוצות גיל שונות. בינקות, רמות הלקטאז והסוקראז הן בערך אותם ריכוזים אצל רוב האנשים, מה שמעיד על כך שיש כמות שופעת של לקטאז. זה חיוני בתקופת הינקות מכיוון שתינוקות זקוקים לחלב מאמהותיהם לצורך תזונה ואנרגיה. בגילאים מבוגרים, רמות הלקטאז יורדות אט אט בהשוואה לסוכרז. זו התקופה בה ילדים גומלים מחלב אמם וכבר לא יזדקקו ללקטאז כדי לעכל מקור לקטוז זה. בילדים בגילאי 5-17 יש התפשטות רחבה של ריכוזי לקטאז, כאשר אנשים רבים מציגים רמות נמוכות מאוד. אצל אנשים רבים, הגוף כיבה את התעתיק והיווצרות הלקטאז מכיוון שהוא כבר לא נחוץ באופן טבעי לעיכול חלב האם. בעוד שהמנגנונים המדויקים הנוגעים לשינוי ביטוי זה אינם ידועים, ייתכן ששינויים אפיגנטיים משפיעים על הגן MCM6. נתונים אלה חשובים בהדגמה שבני אדם מאבדים באופן טבעי את התמדה של לקטוז כשהם גדלים מינקות, בדומה ליונקים אחרים.

איור 4: ריכוז לקטאז לאורך זמן. התפלגות סוכרוז:ריכוז לקטוז בארבע קבוצות גיל שונות. היחסים מוצגים לאורך ציר x ומספר הפרטים בכל מחלקה נמצאים על ציר y. כל ארבע ההיסטוגרמות הן באותו קנה מידה לאורך צירי ה - x, אם כי צירי y נמצאים בקנה מידה שונה. קנה המידה של סוף ציר ה - x מעובה מהמיקום המסומן (6.5 ומעלה); קבוצת היחס הגבוהה ביותר מכילה את כולם עם יחסים מעל 20. במחקרים הקודמים שלנו, יחסים של> 10 נחשבו לאבחון של חוסר התמדה של לקטאז. נתון זה הוא מ- Wang et al, 1998 ומשמש באישור.

alt

התמדה של לקטאז התפתחה מספר פעמים בבני אדם (ראה טבלה משמאל מ-Silanikove et al, 2015, שפורסמה תחת רישיון CC BY 4.0. זה קשור לביות מעלי גירה. עם זאת, לא לכל האוכלוסיות עם מעלי גירה ביתיים (למשל כבשים ועיזים בדרום אירופה ותאו מים ויאקים באסיה) יש שיעורים גבוהים של סבילות ללקטוז. זה יכול להיות בגלל השכיחות של ייצור גבינה, יוגורט וחמאה באוכלוסיות אלה. גבינה, יוגורט וחמאה דלים בלקטוז. האבולוציה המתכנסת של התמדה ללקטאז הונעה על ידי מוטציות שונות באזורים משפרים. הנפוצה ביותר היא המוטציה האירופית 13910*T (איור 3). מוטציה זו נראית ברמות הגבוהות ביותר בצפון אירופה וברמות נמוכות יותר בדרום אירופה, אפריקה והמזרח התיכון (איור 5). התפשטות המוטציה נובעת מהגירה של אוכלוסיות מהצפון. עם זאת, על פי החשד, האוכלוסייה בהודו נובעת מהבריטים שהתיישבו והתרבו עם האוכלוסייה ההודית. מוטציות אחרות (איור 5) ממוקמות יותר מבחינה אזורית וכולן נחשבות כקשורות לפסטורליות (ביות בעלי חיים).

כיוונים עתידיים

נכון לעכשיו, אין השערה מלאה להתפתחות התמדה של לקטאז. מקובל לחשוב שהתמדה התפתחה עקב שינוי בשימור המזון ובתזונה. במיוחד עבור המוטציה 13910*T, ייתכן ששינוי באקלים העדיף התאמות לשינויים בתזונה. כשאנשים היגרו צפונה מהסהר הפורה, האקלים התקרר, והציג סביבה שאינה מתאימה לגידול של חלק מהיבולים שלהם. עם זאת, הסביבה הקרה אפשרה שימור נוסף של חלב מפרות מבויתות. המחסור במזון זמין ומשאב החלב הקל העדיפו אנשים שהיו בעלי יכולת לעכל חלב. חלב מזין בחלבונים, שומנים וסוכרים, ומעניק לאנשים קלוריות וחומרים מזינים נוספים.

רוב הנתונים על התמדה של לקטאז הם מהעולם הישן שבו האוכלוסיות הומוגניות יותר. עם זאת בעולם החדש, אוכלוסיות שנמצאות בארה"ב ובאמריקה הלטינית עשויות להיות מגוונות יותר, עם אנשים רבים ממוצא גזעי מעורב. זה מציג את האפשרות לפתח צורה כלשהי של סובלנות כבר לא בקנה מידה בינארי אלא יותר על שיפוע. יתכן שבעוד שאוכלוסיות מסוימות עדיין יהפכו לחוסר סובלנות כמבוגרים, תקופת הסובלנות בילדות עשויה להיות ארוכה יותר ממה שמראים הנתונים הנוכחיים. מחקר זה לא רק ינחה אנשים להבנה נוספת של יכולתם לעבד לקטוז, אלא גם יאפשר לאנשים להיות מודעים יותר לאופן שבו התזונה הנוכחית שלהם עשויה להשפיע על הגנים והתכונות שהם מעבירים הלאה.