Skip to main content
Global

6.4: ליפידים אחרים

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    207889

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    מקור: BiochemFFA_6_4.pdf. ספר הלימוד כולו זמין בחינם מהמחברים בכתובת http://biochem.science.oregonstate.edu/content/biochemistry-free-and-easy

    סוכרים הם אבני הבניין של הפחמימות, חומצות אמינו הן אבני הבניין של חלבונים ונוקלאוטידים הם אבני הבניין של חומצות הגרעין - DNA ו- RNA. אבן בניין מכריעה נוספת היא אצטיל-CoA, המשמש לבניית חומרים שומנים רבים, כולל חומצות שומן, כולסטרול, ויטמינים מסיסים בשומן, הורמונים סטרואידים, פרוסטגלנדינים, אנדוקנבינואידים וחומצות המרה. ואכן, אצטיל-CoA נכנס לסוגים שונים יותר של מולקולות מכל אבן בניין אחרת.

    איזופרנואידים

    אנו ממקדים את תשומת ליבנו כאן בקבוצת מולקולות העשויות מאצטיל-CoA הידועות בשם האיזופרנואידים. איזופרנואידים הם קבוצה גדולה, מגוונת ועתיקה של מולקולות שנמצאות בכל שלושת תחומי החיים. כפי שצוין קודם לכן, הם מרכיבים של שומנים ממברנה בקרום התא של ארכבקטריה, אך מעבר לכך, הם משרתים מגוון מדהים של פונקציות. מפיגמנטים פוטוסינתטיים לתרכובות הגנה מהצומח, מתרכובות טעם בקינמון, נענע, ג'ינג'ר וציפורן ועד הורמונים צמחיים ובעלי חיים, מהקנבינואידים במריחואנה ועד הליקופן שנותן לעגבניות את צבען, ומהאם ועד הקינונים בשרשרת הובלת האלקטרונים, איזופרנואידים נמצאים בכל מקום בתאים. איזופרנואידים שואבים את שמם מהעובדה שהם למעשה עשויים מחמש אבני בניין פחמן הנקראות איזופרנים שמקורם באצטיל-CoA. הסינתזה של שתי יחידות האיזופרן - איזופנטניל פירופוספט ודימתילאליל פירופוספט מוצגת באיור 6.111 ובאיור 6.112.

    המסלול המוביל לסינתזת איזופרן חופף לזה של סינתזת גוף קטון, לשתי התגובות (איור 6.112), כפי שנדון קודם לכן בספר זה (ראה כאן). תיולאז מזרז את התגובה הראשונית, ומחבר שתי מולקולות אצטיל-CoA ליצירת אצטואצטיל-CoA. בתגובה השנייה המזרזת על ידי סינתאז HMG-CoA, מצטרף אצטיל-CoA שלישי ליצירת תרכובת ששת הפחמן המכונה הידרוקסימתיל גלוטאריל-CoA (HMG-CoA). תגובה שלוש היא תגובה חשובה מבחינה ביולוגית ורפואית בגלל האנזים המזרז אותה - רדוקטאז HMG-CoA.

    סטטינים

    מבחינה רפואית, רדוקטאז HMG-CoA הוא היעד של סוג של תרופות הידועות בשם סטטינים (איור 6.113 וסרט 6.1), המשמשות להפחתת רמות הכולסטרול אצל אנשים. למעכבים תחרותיים אלה, המתחרים ב- HMG-CoA על הקישור יש שתי השפעות. ראשית, הם מפחיתים את הייצור של mevalonate, אשר מגביל את כמות המצע זמין לייצור כולסטרול. שנית, ואולי חשוב מכך, הם מגבירים את ייצור קולטני ה- LDL בכבד, מה שמעדיף ספיגה והרס של LDL, ובכך מוריד את רמות הכולסטרול בסרום.

    תקנה

    מבחינה ביולוגית, האנזים HMG-CoA רדוקטאז הוא גם בעל חשיבות מכיוון שהוא נקודת הרגולציה העיקרית בסינתזת הכולסטרול. השליטה בו מורכבת. ראשית, זה משוב מעוכב על ידי כולסטרול עצמו. רמות גבוהות של גלוקוז בדם מפעילות את האנזים. זרחון על ידי קינאז חלבון המופעל על ידי AMP מעכב את פעילותו. מעניין שאותו אנזים מזרחן ומשבית את אצטיל-CoA קרבוקסילאז - האנזים הרגולטורי היחיד השולט בסינתזת חומצות השומן. שעתוק של הגן המקודד רדוקטאז HMG-CoA

    משופר על ידי קישור של החלבון המחייב אלמנט רגולטורי סטרול (SREBP) לאלמנט זיהוי הסטרול (SRE) הממוקם ליד רצף קידוד הגנים. ככל שרמות הכולסטרול עולות, SREBP נבקע פרוטאוליטית והתעתיק נעצר.

    מ- HMG-CoA, האנזים HMG-CoA רדוקטאז מזרז את היווצרותו של מבלונט. תגובה זו דורשת NADPH ומביאה לשחרור של קואנזים A. Mevalonate מקבל זרחון פעמיים ולאחר מכן decarboxylated כדי להניב את חמשת הפחמן ביניים המכונה isopentenyl-pyrophosphate (IPP). IPP מומר בקלות ליחידה האיזופרנואידית החשובה האחרת, דימתילאלילפירופוספט (DMAPP).

    איזופרנס

    שתי חמש תרכובות הפחמן הללו, IPP ו- DMAPP, נקראות גם איזופרנים (איור 6.115) והן אבני הבניין לסינתזה של כולסטרול ותרכובות קשורות. מסלול זה מתקדם בכיוון הכולסטרול החל מההצטרפות של IPP ו- DMAPP ליצירת גרניל-פירופוספט. גרניל-פירופוספט משתלב עם IPP אחר לייצור פרנזיל-פירופוספט, תרכובת של 15 פחמן.

    סקוואלין

    שני פרנזיל-פירופוספטים מצטרפים ליצירת תרכובת 30 פחמן המכונה סקוואלין. סקוואלין, בסידור מחדש מסובך הכולל הפחתה וחמצן מולקולרי יוצר תוצר ביניים מחזורי המכונה לנוסטרול (איור 6.116) הדומה לכולסטרול. המרה של לנוסטרול לכולסטרול היא תהליך ממושך הכולל 19 שלבים המתרחשים ברטיקולום האנדופלזמי.

    מסלול הביוסינתזה של הכולסטרול מלנוסטרול הוא ארוך ודורש כמויות משמעותיות של אנרגיה רדוקטיבית ו-ATP. כפי שצוין קודם לכן (ראה כאן), לכולסטרול תפקיד חשוב בממברנות. הוא גם מבשר להורמונים סטרואידים וחומצות מרה והמבשר המטבולי המיידי שלו, 7-דהידרוכולסטרול (איור 6.117), ענפים ליצירת ויטמין D (איור 6.118).

    כל הורמוני הסטרואידים בבעלי חיים עשויים מכולסטרול וכוללים את הפרוגסטגנים, האנדרוגנים, האסטרוגנים, המינרלוקורטיקואידים והגלוקוקורטיקואידים. מולקולת הענף של כל הורמוני הסטרואידים היא מטבוליט הכולסטרול (ופרוגסטגן) המכונה pregnenalone (איור 6.119). הפרוגסטגנים הם אפוא מבשרי כל המחלקות האחרות של הורמוני סטרואידים.

    האסטרוגנים נגזרים מהאנדרוגנים בתגובה מעניינת שדרשה היווצרות טבעת ארומטית (איור 6.120). האנזים המזרז תגובה זו ידוע בשם ארומטאז ויש לו משמעות רפואית. הגידול של כמה גידולים הוא מגורה על ידי אסטרוגנים, כך מעכבי ארומטאז נקבעו כדי למנוע היווצרות של אסטרוגנים וצמיחה איטית הגידול. שני מעכבים נפוצים כוללים exemestane (מעכב התאבדות - איור 6.121) ואנסטרוזול (מעכב תחרותי).

    ויטמינים מסיסים בשומן אחרים

    סינתזה של ויטמינים מסיסים בשומן אחרים וכלורופיל מסתעפת גם ממסלול הסינתזה האיזופרנואידית בגרניל פירופוספט. הצטרפות של שני פירופוספטים גרנילגרניל מתרחשת בצמחים ובחיידקים ומובילה לסינתזה של ליקופן, אשר בתורו הוא מבשר של β-קרוטן, המבשר הסופי של ויטמין A (ראה להלן גם). ויטמינים E ו- K, כמו גם כלורופיל, כולם מסונתזים גם מגרנילגרניל פירופוספט.

    מטבוליזם של חומצת מרה

    מסלול מטבולי נוסף מכולסטרול מוביל לחומצות המרה הקוטביות, החשובות להמסת השומן התזונתי במהלך העיכול. המרת הכולסטרול המאוד לא קוטבי לחומצה מרה כרוכה בחמצון של הפחמן הסופי בשרשרת הצדדית מחוץ לטבעות. שינויים אחרים להגברת הקוטביות של תרכובות אלה כוללים הידרוקסילציה של הטבעות והצמדה לתרכובות קוטביות אחרות.

    חומצות מרה נפוצות כוללות חומצה כולית, חומצה chenodeoxycholic, חומצה גליקוכולית, חומצה טאורוכולית וחומצה דאוקסיכולית (איור 6.123). שיקול חשוב נוסף לגבי חומצות מרה הוא שהסינתזה שלהן מפחיתה את כמות הכולסטרול הזמינה ומקדמת ספיגה של LDL על ידי הכבד. בדרך כלל חומצות מרה ממוחזרות ביעילות וכתוצאה מכך הפחתה מוגבלת של רמות הכולסטרול. עם זאת, מעכבי המיחזור מקדמים הפחתת רמות הכולסטרול.

    סינתזה של ויטמין A

    ויטמין A חשוב לתפקודים תאיים רבים הקשורים לצמיחה, התמיינות ואורגנוגנזה במהלך התפתחות עוברית, תחזוקת רקמות וראייה, אם להזכיר כמה.

    ישנן שלוש צורות פעילות עיקריות של ויטמין, רשתית, רטינול וחומצה רטינואית, כל אחת עם מערכת פונקציות משלה. רשתית, מורכבת עם החלבון, אופסין, נמצאת בתאי המוט של הרשתית והיא הכרחית לראייה. רטינול וחומצה רטינואית מתפקדים שניהם כמולקולות איתות שיכולות לווסת את ביטוי הגנים במהלך ההתפתחות.

    סינתזה של ויטמין A מתרחשת כענף בסינתזה של איזופרנואידים. תוספת של איזופנטניל פירופוספט לפרנסיל פירופוספט יוצרת תוצר ביניים של 20 פחמן, גרנילגרניל פירופוספט (GGPP - איור 6.124).

    חיבור של שני GGPPs יוצר תוצר ביניים של 40 פחמן שאינו יציב ומתפרק לפיטואן. Desaturases מחמצנים שני קשרים בודדים בפיטואן ויוצרים ליקופן.

    ליקופן הוא מולקולה ליניארית של 40 פחמן בלתי רווי שנמצאת בעגבניות וירקות אדומים אחרים והיא מעניקה להם את צבעם. מחזור של חלקים סופיים של ליקופן מוליד β-קרוטן, מבשר ויטמין A (רשתית/רטינול - איור 6.124).

    β-קרוטן נמצא בגזר וירקות כתומים אחרים, ומומר בגוף לוויטמין A. פעולה קטליטית על ידי β-קרוטן 15,15' monooxygenase מבקע β-קרוטן ליצירת רשתית (צורת האלדהיד המשמשת בראייה).

    האנזים רטינול דהידרוגנאז מזרז את הפחתת הרשתית לרטינול (צורת אחסון). חמצון הרשתית יוצר רטינואיד חשוב נוסף המכונה חומצה רטינואית. לא ניתן להפחית צורה זו של ויטמין A בחזרה לרשתית ולכן לא ניתן להשתמש בה לראייה או לאחסון.

    במקום זאת, לחומצה רטינואית יש תפקידים בהתפתחות העוברית. חומצה רטינואית פועלת באמצעות קישור לקולטן החומצה הרטינואית (RAR). RAR נקשר ל-DNA ומשפיע על שעתוק של מספר קבוצות חשובות של גנים החשובים להתמיינות. אלה כוללים את הוקס גנים, השולטים בדפוסים הקדמיים/אחוריים בהתפתחות עוברית מוקדמת.

    סינתזת ספינגוליפידים

    סינתזה של ספינגוליפידים, הנמצאים בעיקר ברקמת המוח והעצב, מתחילה בפלמיטויל-CoA וסרין המתחברים ליצירת אמין בן 18 פחמן הנקרא 3-קטו-ספינגנין (איור 6.125). הפחתה של זה על ידי NADPH מניבה דיהידרוספינגוסין ותוספת של חומצת שומן מאציל-CoA מניבה N-acylsphinganine, שהוא סרמיד (איור 6.126). ניתן להמיר סרמיד למוח מוחי על ידי הוספת גלוקוז מ- UDP-גלוקוז (איור 6.127).

    אם מוסיפים כמה סוכרים פשוטים אחרים ל cerebroside, נוצר גלובוזיד. אם במקום להוסיף סוכר מוסיפים פוספוכולין מפוספטידילכולין, אז נוצר ספינגומיאלין (איור 6.127). אם קבוצה מורכבת של סוכרים מתווספת ל cerebroside, אז תוצאות גנגליוזיד (איור 6.127).

    התמוטטות ספינגוליפידים

    בחילוף החומרים הכולל של ספינגוליפידים, הבעיות הגדולות ביותר מתעוררות עם הקטבוליזם שלהם. איור 6.128 ממחיש את המחלות הגנטיות הרבות הנובעות ממוטציות בקידוד DNA עבור חלק מהאנזימים הללו. כולן מחלות אחסון ליזוזומליות ורבות מהן חמורות למדי. GM1 גלנדיוזידוזות (הנובעות מחוסר יכולת לפרק גנגליוזידים GM1) גורמות לניוון עצבי חמור ולהתקפים. אנשים הסובלים מהם מתים בדרך כלל עד גיל 3. מחלת טיי-זקס גורמת בדרך כלל למוות עד גיל 4, אם כי ידועות צורות מאוחרות של המחלה אצל מבוגרים.

    עם מחלת גושה תוארו שלושה סוגים שונים עם השפעות שונות מאוד. בחלקם המחלה קטלנית עד גיל ארבע ובאחרים היא אינה מתבטאת עד גיל העשרה ואפילו לא לבגרות. חולי מחלת פאברי יכולים לחיות בשנות ה -50 לחייהם, בממוצע.

    מטבוליזם של גליצרופוספוליפידים

    גליצרופוספוליפידים הם המרכיבים העיקריים של הממברנות. סינתזה של גליצרופוספוליפידים מתחילה בגליצרול -3-פוספט. בתגובה הראשונה, גליצרול -3-פוספט צובר חומצת שומן במיקום הראשון מ- acyl-CoA, ואחריו תגובה כפולה במיקום שני ליצירת חומצה פוספטידית (איור 6.129). מולקולה זו, שיכולה להסתעף לתגובות אחרות ליצירת שומנים, היא תוצר ביניים חשוב בסינתזה של גליצרופוספוליפידים רבים. לעתים קרובות ניתן ליצור תרכובות גליצרופוספוליפידים על ידי יותר ממסלול אחד. ה- CDP הנוקלאוטיד ממלא תפקיד חשוב בסינתזה של גליצרופוספוליפידים, ומשמש כחלק מתוצר ביניים מופעל לסינתזה של תרכובות פוספטידיל. זה הכרחי, כי היווצרות של קשרי phosphodiester של תרכובות אלה דורש קלט אנרגיה גבוהה יותר.

    תאים משתמשים בשתי אסטרטגיות כדי להשיג זאת. שניהם כרוכים ב- CDP. בראשון, CTP משתלב עם חומצה פוספטידית לייצור CDP-diacylglcyerol עם שחרור פירופוספט. התגובה מזורזת על ידי פוספטידאט ציטידיל-טרנספראז.

    CDP-diacylglycerol משמש אז כחומר ביניים מופעל לתרומת החלק הפוספוטידט של עצמו למולקולה אחרת. התגובה שלהלן ממחישה דוגמה אחת

    האסטרטגיה השנייה היא ליצור נגזרת CDP של הקבוצה המתווספת לחומצה פוספטידית. דוגמה מוצגת בהמשך

    לאחר מכן ה-CDP תורם את הפוספוכולין לדיאקילגליצרול לייצור פוספטידילכולין ו-CMP

    סינתזה של גליצרופוספוליפידים חשובים אחרים נובעת מאסטרטגיות בסיסיות אלה. ניתן להכין בקלות פוספטידיל-אתנולמין מפוספטידילסרין על ידי דקרבוקסילציה.

    פוספטידיל-אתנולמין יכול לשמש כמבשר במסלול חלופי לייצור פוספטידילכולין (SAM = S-Adenosyl מתיואינין/SAH = S-Adenosyl הומוציסטאין)

    פוספטידילסרין ופוספטידיל-מתנולמין יכולים להחליף קבוצות באופן הפיך בתגובה למטה

    באופן דומה, ניתן להחליף פוספטידילסרין ופוספטידילכולין באופן הבא:

    פוספטידילגליצרול יכול להיות עשוי מגליצרול -3-פוספט ו- CDP-דיאצילגליצרול

    ניתן ליצור קרדיוליפין, שהוא בעצם תרכובת דיפוספטידיל על ידי חיבור CDP-diacylglyerol עם פוספטידילגליצרול

    ניתן להכין פוספטידילינוזיטול מ- CDP-דיאצילגליצרול ואינוזיטול.

    סינתזת Heme

    טבעת הפורפירין שנמצאת בהמות של בעלי חיים, פטריות ופרוטוזואה (איור 6.130) מסונתזת החל מתרכובות פשוטות מאוד (איור 6.131). התהליך מעט מסובך, מתרחש בין הציטופלזמה למיטוכונדריון. השלב הראשון הוא יצירת חומצה δ-aminolevulinic (המכונה גם חומצה אמינולבולינית או dAlA) מגליצין וסוקסיניל-CoA.

    חיבור של שתי מולקולות חומצה δ-aminolevulinic יחד עם פיצול משתי מולקולות מים מניב פורפובילינוגן.

    חיבור של ארבע מולקולות של פורפובילינוגן יחד מניב הידרוקסילמתילבילן (איור 6.132).

    לאחר מכן, סדרה של תגובות הכוללות 1) אובדן מים; 2) אובדן של ארבע מולקולות של פחמן דו חמצני; 3) אובדן של שני פחמן דו חמצני נוספים, אובדן של שישה פרוטונים ואלקטרונים ו (לבסוף) 4) תוספת של Fe++ עם אובדן של שני פרוטונים מניבה heme. מולקולות heme בודדות עשויות להיות מעובדות עוד יותר.

    שני אנזימים בסינתזת heme רגישים לנוכחות עופרת, וזה אחד הגורמים העיקריים לרעילות עופרת בבני אדם. עיכוב האנזימים מוביל ל -1) אנמיה ו -2) הצטברות של חומצה δ-aminolevulinic, שעלולה להזיק לנוירונים בהתפתחות, וכתוצאה מכך ליקויי למידה אצל ילדים.

    פורפיריה

    פגמים באנזימים של המסלול יכולים להוביל גם לפורפיריות, מחלות שבהן אחד או יותר מתוצרי הביניים במסלול סינתזת ההם מצטברים עקב מחסור באנזים הדרוש להמרת החומר המצטבר למולקולה הבאה במסלול. הצטברות חומרי ביניים סגולים העניקה למחלות את השם פורפיריה מהמילה היוונית לסגול.

    פורפיריות קשות עלולות להוביל לנזק מוחי, נזק עצבי והפרעות נפשיות. "הטירוף" של המלך ג'ורג 'השלישי אולי נבע מצורה של פורפיריה. בביטויים אחרים של המחלה, פורפיריות עוריות גורמות לבעיות עור בחשיפה לאור. צורך זה, עבור חולים עם צורות מסוימות של פורפיריה, להימנע מאור, יחד עם העובדה שניתן לטפל בפורפיריות באמצעות עירויי דם, אולי הוביל לאגדת הערפדים.

    פירוט של heme

    קטבוליזם של heme (איור 6.133) מתחיל במקרופאגים בתוך הטחול. מטרות השפלה הן hemes בתוך תאי דם אדומים פגומים, אשר מוסרים מאספקת הדם עקב הופעתם. בגלל מערכת זו, למשל, אנמיה חרמשית מסווגת כאנמיה (ירידה בכדוריות הדם האדומות או המוגלובין בדם). לאחר שהתאים חרמלו, הם מאבדים את צורתם וסביר יותר שיוסרו מהדם בתהליך זה, מה שמותיר את המטופל נחלש מספירת תאי דם נמוכה.

    השלב הביוכימי הראשון בקטבוליזם הוא המרה של heme ל- biliverdin. תגובה זו מזורזת על ידי heme oxygenase ודורשת אלקטרונים מ- NADPH. בתהליך זה, Fe++ משוחרר. מעניין לציין כי פחמן חד חמצני מיוצר גם והוא משמש כמרחיב כלי דם.

    לאחר מכן, ביליוורדין מומר לבילירובין על ידי ביליוורדין רדוקטאז ומופרש מהכבד למרה. חיידקים במעי ממירים את הבילירובין לאורובילינוגנים שחלקם נספגים בתאי מעיים ומועברים לכליות ומופרשים. הצבע הצהוב של השתן נובע מהתרכובת המכונה אורובילין, שהיא תוצר חמצון של אורובילינוגן. שאר האורובילינוגנים מומרים בדרכי המעי לסטרקובילינוגן שתוצר החמצון שלו הוא סטרקובילין והוא נותן את הצבע הקשור לצואה.