Skip to main content
Global

7.3: תהליכים לאישור תרופות

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    208311

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    תהליך IND לביולוגיה - 21 CFR 312

    ה- FDA מסדיר מחקרים קליניים בארה"ב, ותרופות ותרופות ביולוגיות שלא אושרו חייבות להתבצע במסגרת יישום תרופה חדשה לחקירה (IND). ה- IND מתעדכן ללא הרף בפרוטוקולים חדשים, נתוני מחקר ודוחות שנתיים. ה- IND לביולוגי חייב להכיל מידע ניהולי, תוצאות מחקר פרה-קליניות, כל ניסיון אנושי קודם עם התרופה והפרוטוקול הקליני. חשוב לחזור ולהדגיש כי ה- IND מעולם לא אושר; במקום זאת, הוא תלוי ועומד, פעיל, בהמתנה או בהמתנה חלקית. למידע נוסף על IND בביולוגיה, ל- OCTGT יש אתר בשם OCTGT Learn. באתר ישנם סרטונים ופעילויות רבות למידע נוסף על תהליך האישור לביולוגיה, כולל סרטון זה על אישורי IND.

    חקור!

    תרופות ביולוגיות מאושרות מופיעות באתר ה- FDA כאן: תרופות ביולוגיות מאושרות. תסתכל מסביב לאתר - האם יש סוגים של תרופות ביולוגיות שמפתיעות אותך שה-CBER מסדיר?

    לחץ על "אישורים ביולוגיים לפי שנה". כמה BLAs אושרו בכל השנה שעברה?

    מצא BLA מרשימה זו שמעניינת אותך. סכם את פרטי המוצר והמסמכים התומכים.

    הגשת BLA

    בקשות לרישיון ביולוגי (BLA) הן הגשות רשמיות של נתונים כאשר חברות מבקשות אישור לשווק חומר ביולוגי בארצות הברית. BLAs לביולוגיה מוגשות ל-CBER, ו-BLAs עבור חלבונים מאופיינים היטב מוגשות ל-CDER. BLA הם כמו NDA בכך שהם חייבים לספק את מידע היעילות והבטיחות הנדרש לאישור לשימוש בבני אדם; מידע מנהלי, מידע CMC, מחקרים פרה-קליניים וקליניים ותיוג. ישנם שני סוגים שונים של BLAs: BLAs מלאים ועצמאיים (351 (א)) שהוגשו לאישור מוצר ביולוגי יוצר, ו- BLAs מקוצרים (351 (k)) שהוגשו לאישור מוצר ביוסימילר. ה- BLAs מוסדרים תחת 21 חלקי CFR 600-680. BLAs חייבים להכיל מידע מנהלי, CMC, מחקרים פרה-קליניים, נתונים קליניים ותיוג

    הספר הסגול

    "בשנת 2014 הוציא ה- FDA את הספר הסגול, רשימה של כל המוצרים הביולוגיים. הספר הסגול ישמש כמשאב מועיל לסייע לתעשיית התרופות בקביעת התאריך המוקדם ביותר שבו ניתן לקבל רישיון למוצר ביולוגי או להחלפה. מכיוון שמוצרים ביולוגיים ביולוגיים וניתנים להחלפה יופיעו תחת מוצר הייחוס המתאים, המשתמשים יכולים גם לראות בקלות אם יש מוצר ביוסימילר או מוצר ביולוגי להחלפה ברישיון "(FDA.gov). חקור את הספר הסגול, כאן: www.fda.gov/drugs/טיפוליות-ביולוגיה-יישומים-בליים/סגול-רשימות ספרים-ברישיון-ביולוגי-מוצרים-התייחסות-מוצר-בלעדיות-ביולוגית-או

    ביוסימילרים וחוק BPCI

    בשנת 2010 חתם הנשיא אובמה על חוק הטיפול המשתלם, שכלל את חוק התחרות והחדשנות של ביולוגים (חוק BPCI) - תיקון לחוק PHS - ליצירת מסלול רישוי מקוצר למוצרים שהוכחו כ"ביוסימילרים". ביוסימילרים הם מוצרים ביו-תרפיים הניתנים להחלפה (דומים לגבי יעילות, בטיחות ואיכות) עם המוצר המורשה על ידי ה- FDA. הם אינם 'גנריים' בכך שהם אינם עותקים מדויקים; המורכבות של התרופות הביולוגיות מונעת את היכולת שלהם להיות זהים.

    ל- FDA יש גישה רב-שלבית לאישור תרופות לביוסימילרים

    1. ניתוח מבני
    2. מבחנים פונקציונליים (למשל. בדיקות ביולוגיות)
    3. נתוני בעלי חיים (למשל. טוקסיקולוגיה)
    4. מחקרים קליניים בבני אדם

    אישור בקשה ביו-סימילרית עשוי להתרחש עד 12 שנים לאחר התאריך בו קיבל רישיון מוצר הייחוס לראשונה. פטנטים של מוצרים ביולוגיים החלו לפוג עד 2012, וראינו במהירות אישורים לביוסימילרים. "ב- 6 במרץ 2015 קיבל זרקסיו את האישור הראשון של ה- FDA. [1][9] זרקסיו של סנדוז הוא ביודומה ל- Neupogen של אמגן (filgrastim), שקיבל רישיון במקור בשנת 1991. זהו המוצר הראשון שהועבר במסגרת חוק תחרות המחירים והחדשנות של ביולוגים משנת 2009 (חוק BPCI), אשר התקבל כחלק מחוק הבריאות המשתלמת. עם זאת, Zarxio אושרה כביוסימילר, לא כמוצר להחלפה, מציין ה- FDA. יתרה מכך, על פי חוק BPCI, ניתן להחליף רק מוצר ביולוגי שאושר כ"החלפה" במוצר הייחוס ללא התערבות של נותן שירותי הבריאות שרשם את מוצר הייחוס. ה- FDA אמר כי אישורו של Zarxio מבוסס על סקירת ראיות שכללו אפיון מבני ותפקודי, נתוני מחקר בבעלי חיים, נתונים פרמקוקינטיים ופרמקודינמיים אנושיים, נתוני אימונוגניות קלינית ונתוני בטיחות ויעילות קליניים אחרים המדגימים כי Zarxio דומה לביופוגן." (ויקיפדיה, ביוסימילר, 2017).

    ביוסימילרים מאושרים בארה"ב

    https://en.Wikipedia.org/wiki/Biosimilar

    תאריך אישור ביוסימילר מוצר ביוסימילרי מוצר מקורי
    6 במרץ 2015 [20] פילגרסטים-sndz/זרקסיו פילגרסטים/ ניופוגן
    5 באפריל 2016 [21] אינפליקסימאב-דיבי/אינפלקטרה אינפליקסימב/רמיקייד
    30 באוגוסט 2016 [22] אטאנרקפט-SZZS/ארלזי אטאנרקפט/אנברל
    23 בספטמבר 2016 [23] אדלימומאב-אטו/אמג'ביטה אדלימומב/הומירה
    21 באפריל 2017 [24] אינפליקסימאב-עבדה/רנפלקסיס אינפליקסימב/רמיקייד
    25 באוגוסט 2017 [25] אדלימומאב-ADBM/סילטזו אדלימומב/הומירה
    14 בספטמבר 2017 [26] טיפול ב- AWWB/MVASI מבוסס/אווסטין
    1 בדצמבר 2017 [27] טרסטוזומאב-DKST/אוג'ברי טרסטוזומאב/הרספטין
    13 בדצמבר 2017 [28] אינפליקסימאב-QBTX/IXIFI אינפליקסימב/רמיקייד
    15 במאי 2018 [29] אפוטין אלפא-EPBX/רטקריט אפוטין אלפא/פרוקריט
    4 ביוני 2018 [30] פגפילגרסטים-JMDB/פולפילה פגפילגרסטים/ניולאסטה
    28 בנובמבר 2018 [1] ריטוקסימאב-ABBS/טרוקסימה ריטוקסימב/ריטוקסאן

    מוצרים ביוסימילרים - טרמינולוגיה

    כדי להבין מוצרים ביוסימילריים ואת הרגולציה שלהם, יש צורך להיות ברור במונחים המשמשים לתיאור סוגים אלה של מוצרים. ה- FDA פרסם לאחרונה דף אינטרנט לעדכון צרכנים בנושא ביוסימילרים. להלן הגדרות והסברים מאתר ההדרכה של ה- FDAs בנושא ביוסימילרים.

    • "תרופה גנרית מקבילה ביולוגית לתרופת שם מותג בצורת מינון, בטיחות וחוזק, דרך מתן, איכות, מאפייני ביצועים ושימוש מיועד. תרופות גנריות זהות מבחינה כימית לתרופת המותג. כתוצאה מכך, יצרנים שונים יכולים לייצר מה הם בעצם עותקים מדויקים של מוצר שם המותג "(fda.gov).
    • "מוצרים ביולוגיים הם מוצרים רפואיים שהם מולקולות גדולות ומורכבות יותר מתרופות, ולכן קשה יותר לאפיין אותן. רבים מהמוצרים הללו מיוצרים במערכת חיה, כגון מיקרואורגניזם או תא צמחי או בעל חיים. טבעם של מוצרים ביולוגיים יוצר אתגרים ייחודיים שאינם קיימים בתרופות מולקולות קטנות. ישנם סוגים רבים של מוצרים ביולוגיים".
    • "מוצר עזר הוא מוצר ביולוגי שאושר על ידי ה- FDA על פי חוק שירותי הבריאות הציבוריים המבוסס על השלמה מלאה של נתונים ספציפיים למוצר, כולל נתונים לא קליניים וקליניים. מוצר ביוסימילר מאושר על סמך מראה שהוא דומה מאוד ואין לו הבדלים משמעותיים מבחינה קלינית לגבי בטיחות, טוהר ועוצמה (בטיחות ויעילות) ממוצר הייחוס "(fda.gov).
    • "מוצר ביוסימילר הוא מוצר ביולוגי הדומה מאוד למוצר הייחוס עם הבדלים קלים ברכיבים לא פעילים קלינית. אין לה הבדלים משמעותיים מבחינה קלינית בבטיחות וביעילות ממוצר הייחוס. למוצרים ביוסימילריים יהיו כמה הבדלים ממוצר הייחוס בגלל המורכבות והשונות הטבועה של מוצרים ביולוגיים. עם זאת, הבדלים אלה אינם חייבים לגרום להבדלים משמעותיים מבחינה קלינית לגבי בטיחות, טוהר ועוצמה (בטיחות ויעילות) בהשוואה למוצר הייחוס "(fda.gov).

    בחן את הידע שלך!

    סקור קורס זה של ה- FDA בנושא ביוסימילרים. תוכלו ללחוץ על קישור הסמינר המקוון ולהוריד גם את השקופיות: https://www.accessdata.fda.gov/cder/bio/course/framework/index.html

    1. במילים שלך, הגדר ביוסימילר ומוצר עזר.
    2. מה ההבדל בין תרופה גנרית לבין ביוסימילר?
    3. באיזו שנה אושרו ביוסימילרים לסימון בארה"ב?
    4. מהו חוק BPCI, ומדוע הוא חשוב לביוסימילרים?
    5. נכון או לא נכון: כדי לאשר ביוסימילרים, ה- FDA דורש מחברות לבסס באופן עצמאי בטיחות ויעילות עבור הביוסימילר.
    6. נכון/לא נכון: הבדלים קלים בין מוצרי הביוסימילר למוצרי הייחוס הם בסדר וצפוי.

    מורכבות הייצור הביוסימילרי

    קיימת שונות אינהרנטית כמו מוצרים ביולוגיים - וחשוב לוודא שהשונות בין הרבה למגרש היא מינימלית ואין לה השפעה על הבטיחות והיעילות. לשינוי קטן בייצור עשויה להיות השפעה משמעותית על המוצר. לכן, חשוב להבין את השונות הזו כדי לשמור על איכות המוצר, עוצמתו, בטיחותו ויעילותו. יש לאפיין ולשלוט במידת השונות בתוך המפרט כדי להבטיח עקביות בין מגרש למגרש. שונות זו מוגבלת על ידי בדיקת החומר בתהליך והמוצר הסופי כדי להבטיח שתכונות האיכות החשובות של המוצר נשמרות בטווח צפוי. על פי ה- FDA, תכונות איכות קריטיות הן תכונות פיזיקליות, כימיות, ביולוגיות או מיקרוביולוגיות או מאפיינים של מוצר המגדיר את תפקוד המוצר ועשוי להשפיע על הבטיחות והיעילות.

    להלן כמה מונחי מפרט רלוונטיים שכדאי להכיר:

    1. שונות מקובלת: מידה מסוימת של שונות מקובלת אם השימוש המיועד אינו מושפע משונות זו.
    2. בקרות שונות: השונות נשלטת באופן הדוק על ידי הבנה, ניטור ואימות תהליך הייצור ומוערכת על ידי מפרטי שחרור המגרש.
    3. מפרט מוגדר: מפרט מוגדר כרשימת בדיקות, הפניות להליכים אנליטיים וקריטריוני קבלה מתאימים, שהם גבולות מספריים, טווחים או קריטריונים אחרים למבחנים המתוארים (fda.gov).
    4. קריטריוני מפרט: מפרטים קובעים את מכלול הקריטריונים שאליהם חומר תרופתי, מוצר תרופתי או חומרים בשלבים אחרים של יצרן המוצר הביולוגי צריכים להתאים כדי להיחשב מקובלים לשימוש המיועד לו.
    5. מפרט שחרור לוט: מפרטי שחרור לוט הם תקני איכות המוצעים ומוצדקים על ידי היצרן ומאושרים על ידי ה- FDA כתנאי אישור להבטחת המוצר בטוח ויעיל לאורך חיי המדף שלו.

    מסלול אישור מקוצר

    ניתן לאשר מוצר ביוסימילר על סמך ידע קיים אודות מוצרי עזר - כולל בטיחות ויעילות מוצר הייחוס. מטרת האישור היא להוכיח שהוא ביולוגי למוצר ייחוס ומאפשר לייצר מוצרים מהר יותר ובעלות נמוכה יותר מאשר ביולוגים אחרים מבלי לחזור על מחקרים קליניים בבני אדם. ההיבט החשוב של מסלול האישור המקוצר הוא אפיון אנליטי חזק של המוצר, אשר חייב להדגים באמצעות בדיקות מבניות ותפקודיות את המוצר להיות דומה ביולוגית למוצר הייחוס. כל הדרישות הכלליות הקיימות למוצר ביולוגי חלות על מוצר ביוסימילר כולל CMC מקיף בנוסף לתקנות CGMP הבאות. למרות שמסלול מקוצר זה מציע ציר זמן קצר יותר לאישור המוצר הביוסימילר, מוצר זה עדיין חייב לעמוד באותם תקני ייצור כמו מוצר ביולוגי. ל- FDA יש גישה קפדנית ומבוססת מדעית לפיתוח ואישור של מוצרים ביוסימילריים.

    אפיון של ביוסימילר

    1. מחקרים אנליטיים
    2. מחקרים בבעלי חיים
    3. מחקרי PK/PD קליניים
    4. הערכת אימונוגניות קלינית
    5. מחקרים קליניים נוספים

    יש לציין נקודה חשובה אחת לגבי כל ההבדלים שמתעוררים. אי ודאות שיורית לגבי דמיון ביולוגי היא מושג הקשור להבדלים שנצפו בין המוצר הביוסימילר המוצע למוצר הייחוס, והאם הבדלים אלה יכולים להשפיע על בטיחות, טוהר או עוצמה (בטיחות ויעילות). כאשר מזוהים הבדלים, יש להעריך אותם כדי לקבוע את ההשפעה הפוטנציאלית. כל השפעה פוטנציאלית של ההבדלים בבטיחות, טוהר או עוצמה (בטיחות ויעילות) צריכה להיות מטופלת ונתמכת על ידי נתונים ומידע מתאימים. אם קיימת אי ודאות של דמיון ביולוגי של המוצר לתקן הייחוס לאחר השלמת מחקרים אנליטיים, בעלי חיים ו-PK/PD והערכת אימונוגניות, ייתכן שהיצרן יצטרך לבצע נתונים קליניים נוספים כדי לטפל באי ודאות זו. ה- FDA משתמש בנתונים בשלמותם על הערכה מבוססת סיכונים כדי לאשר את המוצר.