9.3: Jibu kwa Ishara

Ujuzi wa Kuendeleza

• Eleza jinsi njia za kuashiria moja kwa moja kujieleza protini, kimetaboliki ya mkononi, na ukuaji wa seli
• Kutambua kazi ya PKC katika njia signal transduction
• Kutambua jukumu la apoptosis katika maendeleo na matengenezo ya viumbe vyenye afya

Ndani ya seli, ligandi hufunga kwa vipokezi vyao vya ndani, vinawawezesha kuathiri moja kwa moja DNA ya seli na mashine zinazozalisha protini. Kutumia njia za uhamisho wa ishara, receptors katika membrane ya plasma huzalisha madhara mbalimbali kwenye seli. Matokeo ya njia za kuashiria ni tofauti sana na hutegemea aina ya seli inayohusika pamoja na hali ya nje na ya ndani. Sampuli ndogo ya majibu ni ilivyoelezwa hapo chini.

Gene kujieleza

Baadhi ya njia za uhamisho wa ishara hudhibiti transcription ya RNA. Wengine hudhibiti tafsiri ya protini kutoka kwa mRNA. Mfano wa protini ambayo inasimamia tafsiri katika kiini ni MAP kinase ERK. ERK imeanzishwa katika kukimbia kwa phosphorylation wakati sababu ya ukuaji wa epidermal (EGF) inafunga receptor ya EGF (angalia Mchoro 9.2.1). Juu ya phosphorylation, ERK inaingia kiini na hufanya protini kinase ambayo, kwa upande wake, inasimamia tafsiri ya protini (Kielelezo\(\PageIndex{1}\)).

Kielelezo\(\PageIndex{1}\): ERK ni MAP kinase kwamba activates tafsiri wakati ni phosphorylated. ERK phosphorylates MNK1, ambayo kwa upande phosphorylates EIF-4e, kipengele cha kuanzishwa kwa upungufu ambacho, pamoja na mambo mengine ya kuanzishwa, inahusishwa na mRNA. Wakati EIF-4e inakuwa fosforasi, mRNA inafunua, kuruhusu awali ya protini katika kiini kuanza. (Angalia Kielelezo 9.2.1 kwa njia ya fosforasi inayowezesha ERK.)

Aina ya pili ya protini ambayo PKC inaweza kuingiliana ni protini inayofanya kama kizuizi. Kizuia ni molekuli inayofunga kwa protini na kuizuia kufanya kazi au kupunguza kazi yake. Katika kesi hiyo, kizuizi ni protini inayoitwa Iκ-B, ambayo hufunga kwa protini ya udhibiti NF-κb. (Ishara inawakilisha barua ya Kigiriki kappa.) Wakati Iκ-B inakabiliwa na NF-κb, tata haiwezi kuingia kiini cha seli, lakini wakati Iκ-B inafsiriwa na PKC, haiwezi tena kumfunga NF-κb, na NF-κb (sababu ya transcription) inaweza kuingia kiini na kuanzisha transcription ya RNA. Katika kesi hiyo, athari za fosforylation ni kuzuia kizuizi na hivyo kuamsha mchakato wa transcription.

Kuongezeka kwa metabolism ya seli

Matokeo ya njia nyingine ya kuashiria huathiri seli za misuli. Uanzishaji wa receptors β-adrenergic katika seli za misuli na adrenaline husababisha kuongezeka kwa AMP ya mzunguko (cAMP) ndani ya seli. Pia inajulikana kama epinephrine, adrenaline ni homoni (inayozalishwa na tezi ya adrenali iliyoambatanishwa na figo) ambayo huandaa mwili kwa dharura za muda mfupi. AMP ya mzunguko hufanya PKA (protini kinase A), ambayo kwa hiyo inafuta enzymes mbili. Enzyme ya kwanza inakuza uharibifu wa glycogen kwa kuamsha kati ya glycogen fosforylase kinase (GPK) ambayo kwa upande huwezesha glycogen fosforylase (GP) ambayo catabolizes glycogen katika glucose. (Kumbuka kwamba mwili wako hubadilisha glucose ya ziada kwa glycogen kwa hifadhi ya muda mfupi. Wakati nishati inahitajika, glycogen inarudi haraka kwa glucose.) Phosphorylation ya enzyme ya pili, glycogen synthase (GS), inhibits uwezo wake wa kuunda glycogen kutoka glucose. Kwa namna hii, kiini cha misuli hupata pool tayari ya glucose kwa kuamsha malezi yake kupitia uharibifu wa glycogen na kwa kuzuia matumizi ya glucose kuunda glycogen, hivyo kuzuia mzunguko usio na maana wa uharibifu wa glycogen na awali. Glucose ni kisha inapatikana kwa ajili ya matumizi ya seli misuli katika kukabiliana na kuongezeka ghafla ya adrenalini-“ mapambano au ndege” reflex.

Kiini ukuaji

Njia za kuashiria kiini pia zina jukumu kubwa katika mgawanyiko wa seli. Seli hazigawanyiki kwa kawaida isipokuwa zinachochewa na ishara kutoka seli nyingine. Ligandi zinazokuza ukuaji wa seli huitwa mambo ya ukuaji. Sababu nyingi za ukuaji hufunga kwa receptors za uso wa seli ambazo zinahusishwa na kinases za tyrosine. Vipokezi hivi vya uso wa seli huitwa receptor tyrosine kinases (RTKs). Utekelezaji wa RTKs huanzisha njia ya kuashiria kuwa ni pamoja na G-protini iitwayo RAS, ambayo huwezesha MAP kinase njia ilivyoelezwa hapo awali. Kienzyme MAP kinase kisha huchochea usemi wa protini zinazoingiliana na vipengele vingine vya seli ili kuanzisha mgawanyiko wa seli.

Uhusiano wa Kazi: Mwanabiolojia wa kansa

Wanabiolojia wa kansa hujifunza asili ya molekuli ya saratani kwa lengo la kuendeleza mbinu mpya za kuzuia na mikakati ya matibabu ambayo itazuia ukuaji wa tumors bila kuharibu seli za kawaida za mwili. Kama ilivyoelezwa hapo awali, kuashiria pathways kudhibiti ukuaji wa seli. Njia hizi za kuashiria zinasimamiwa na protini za kuashiria, ambazo, kwa upande wake, zinaonyeshwa na jeni. Mabadiliko katika jeni hizi yanaweza kusababisha protini zisizofanya kazi za kuashiria. Hii inazuia kiini kutoka kusimamia mzunguko wake wa seli, na kusababisha mgawanyiko wa kiini usio na kikwazo na kansa. Jeni zinazodhibiti protini za kuashiria ni aina moja ya oncogene ambayo ni jeni ambayo ina uwezo wa kusababisha kansa. Jeni encoding RAS ni oncogene ambayo awali iligunduliwa wakati mabadiliko katika protini RAS yalihusishwa na kansa. Uchunguzi zaidi umeonyesha kuwa asilimia 30 ya seli za saratani zina mabadiliko katika jeni la RAS linaloongoza kwa ukuaji usio na udhibiti. Ikiwa imesalia bila kuchunguzwa, mgawanyiko wa seli usio na udhibiti unaweza kusababisha malezi ya tumor na metastasis, ukuaji wa seli za saratani katika maeneo mapya katika mwili.

Wanabiolojia wa kansa wameweza kutambua oncogenes nyingine nyingi zinazochangia maendeleo ya saratani. Kwa mfano, HER2 ni receptor ya uso wa seli ambayo iko kwa kiasi kikubwa katika asilimia 20 ya saratani ya matiti ya binadamu. Wanabiolojia wa kansa waligundua kwamba kurudia jeni kulisababisha overexpression HER2 katika asilimia 25 ya wagonjwa wa saratani ya matiti na kuendeleza dawa iitwayo Herceptin (trastuzumab). Herceptin ni antibody ya monoclonal ambayo inalenga HER2 kwa kuondolewa na mfumo wa kinga. Tiba ya Herceptin husaidia kudhibiti ishara kupitia HER2. Matumizi ya Herceptin pamoja na chemotherapy imesaidia kuongeza kiwango cha jumla cha maisha ya wagonjwa wenye saratani ya matiti ya metastatic.

kiini kifo

Wakati kiini kinaharibiwa, kisichozidi, au uwezekano wa hatari kwa kiumbe, kiini kinaweza kuanzisha utaratibu wa kusababisha kifo cha seli kilichopangwa, au apoptosis. Apoptosis inaruhusu kiini kufa kwa namna ya kudhibitiwa inayozuia kutolewa kwa molekuli zinazoweza kuharibu kutoka ndani ya seli. Kuna vituo vingi vya ukaguzi vya ndani vinavyofuatilia afya ya seli; ikiwa hali isiyo ya kawaida huzingatiwa, kiini kinaweza kuanzisha mchakato wa apoptosis kwa hiari. Hata hivyo, wakati mwingine, kama vile maambukizi ya virusi au mgawanyiko wa seli usio na udhibiti kutokana na saratani, hundi ya kawaida ya seli na mizani hushindwa. Ishara ya nje inaweza pia kuanzisha apoptosis. Kwa mfano, seli za kawaida za wanyama zina vipokezi vinavyoingiliana na tumbo la ziada, mtandao wa glycoproteins ambao hutoa msaada wa miundo kwa seli katika kiumbe. Kufungwa kwa receptors za mkononi kwenye tumbo la ziada huanzisha kuingia kwa ishara ndani ya seli. Hata hivyo, ikiwa kiini kinaondoka kwenye tumbo la ziada, ishara huacha, na kiini hupata apoptosis. Mfumo huu unaendelea seli kutoka kusafiri kupitia mwili na kuenea nje ya udhibiti, kama inatokea na seli za tumor ambazo metastasize.

Mfano mwingine wa ishara ya nje inayoongoza kwa apoptosis hutokea katika maendeleo ya seli ya T. Seli za T ni seli za kinga ambazo hufunga kwa macromolecules za kigeni na chembe, na zinawalenga kwa uharibifu na mfumo wa kinga. Kwa kawaida, seli za T hazilenga protini za “kujitegemea” (zile za viumbe vyao wenyewe), mchakato ambao unaweza kusababisha magonjwa ya kawaida. Ili kuendeleza uwezo wa kubagua kati ya binafsi na yasiyo ya kujitegemea, seli za T zilizochanga hupitia uchunguzi ili kuamua kama zinafunga kwa kinachojulikana kama protini binafsi. Ikiwa mpokeaji wa seli ya T hufunga kwa protini binafsi, kiini huanzisha apoptosis ili kuondoa kiini kinachoweza kuwa hatari.

Apoptosis pia ni muhimu kwa maendeleo ya kawaida ya kiinitete. Kwa vimelea, kwa mfano, hatua za mwanzo za maendeleo ni pamoja na malezi ya tishu kama mtandao kati ya vidole na vidole vya mtu binafsi (Kielelezo\(\PageIndex{2}\)). Wakati wa maendeleo ya kawaida, seli hizi zisizohitajika zinapaswa kuondolewa, kuwezesha vidole na vidole vilivyotengwa kikamilifu. Utaratibu wa ishara ya seli husababisha apoptosis, ambayo huharibu seli kati ya tarakimu zinazoendelea.

Kielelezo\(\PageIndex{2}\): sehemu ya histological ya mguu wa kiinitete cha siku 15 ya panya, inayoonekana kwa kutumia hadubini ya mwanga, inaonyesha maeneo ya tishu kati ya vidole, ambayo apoptosis itaondoa kabla ya panya kufikia umri wake kamili wa ujauzito kwa siku 27. (mikopo: mabadiliko ya kazi na Michal Mañas)

Kuondolewa kwa Cascade ya Signal

Ishara isiyofaa mara nyingi huonekana katika seli za tumor ni ushahidi kwamba kukomesha ishara kwa wakati unaofaa inaweza kuwa muhimu kama kuanzishwa kwa ishara. Njia moja ya kuacha ishara maalum ni kuharibu ligand au kuiondoa ili iweze tena kufikia receptor yake. Sababu moja kwamba homoni hydrophobic kama estrogen na Testosterone trigger matukio ya kudumu ni kwa sababu kumfunga carrier protini. Protini hizi zinaruhusu molekuli zisizo na mumunyifu kuwa mumunyifu katika damu, lakini pia hulinda homoni kutokana na uharibifu kwa kuzunguka enzymes.

Ndani ya seli, enzymes nyingi tofauti hubadilisha marekebisho ya seli yanayotokana na cascades ya ishara. Kwa mfano, fosfati ni enzymes zinazoondoa kikundi cha phosphate kilichounganishwa na protini na kinases katika mchakato unaoitwa dephosphorylation. Cyclic AMP (cAMP) imeharibiwa katika AMP na phosphodiesterase, na kutolewa kwa maduka ya kalsiamu hubadilishwa na pampu za Ca ²⁺ ambazo ziko katika utando wa nje na wa ndani wa seli.

Muhtasari

Kuanzishwa kwa njia ya kuashiria ni jibu la msukumo wa nje. Jibu hili linaweza kuchukua aina nyingi tofauti, ikiwa ni pamoja na awali ya protini, mabadiliko katika kimetaboliki ya seli, ukuaji wa seli, au hata kifo cha seli. Njia nyingi huathiri kiini kwa kuanzisha kujieleza kwa jeni, na mbinu zinazotumika ni nyingi kabisa. Baadhi ya njia kuamsha enzymes kwamba kuingiliana na mambo DNA transcription. Wengine hubadilisha protini na kuwashawishi kubadilisha eneo lao katika seli. Kulingana na hali ya viumbe, seli zinaweza kujibu kwa kuhifadhi nishati kama glycogen au mafuta, au kuifanya inapatikana kwa njia ya glucose. Njia ya uhamisho wa ishara inaruhusu seli za misuli kujibu mahitaji ya haraka ya nishati kwa namna ya glucose. Ukuaji wa seli ni karibu kila mara huchochewa na ishara za nje zinazoitwa sababu za ukuaji. Ukuaji wa seli usio na udhibiti husababisha kansa, na mabadiliko katika jeni encoding vipengele vya protini ya njia za kuashiria mara nyingi hupatikana katika seli za tumor. Kifo cha kiini kilichopangwa, au apoptosis, ni muhimu kwa kuondoa seli zilizoharibiwa au zisizohitajika. Matumizi ya ishara za mkononi kuandaa kuvunjwa kwa seli huhakikisha kwamba molekuli hatari kutoka kwa cytoplasm hazitolewa katika nafasi kati ya seli, kwa kuwa ziko katika kifo cha udhibiti, necrosis. Apoptosis pia inahakikisha kuchakata ufanisi wa vipengele vya seli iliyokufa. Kuondolewa kwa ishara ya simu za mkononi ni muhimu sana ili majibu ya ishara yanafaa kwa muda wote na kiwango. Uharibifu wa molekuli za ishara na defosphorylation ya intermediates ya phosphorylated ya njia na phosphatases ni njia mbili za kusitisha ishara ndani ya seli.

faharasa

chembe zinazomezwa

iliyowekwa kiini kifo

sababu ya ukuaji

ligand kwamba kumfunga kwa receptors kiini uso na stimulates ukuaji wa seli

kizuizi

molekuli kwamba kumfunga kwa protini (kawaida enzyme) na anaendelea ni kutoka utendaji

fosfati

enzyme kwamba kuondosha kundi phosphate kutoka molekuli ambayo hapo awali phosphorylated

phosphodiesterase

enzyme kwamba duni CAMP, kuzalisha AMP, kusitisha kuashiria