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18.4 : Lymphocytes B et anticorps

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    Objectifs d'apprentissage

    • Décrire la production et la maturation des lymphocytes B
    • Comparez la structure des récepteurs des lymphocytes B et des récepteurs des lymphocytes T
    • Comparez l'activation dépendante et indépendante de l'activation des lymphocytes B
    • Comparez les réponses anticorps primaires et secondaires

    L'immunité humorale fait référence aux mécanismes des défenses immunitaires adaptatives qui sont médiés par des anticorps sécrétés par les lymphocytes B, ou lymphocytes B. Cette section se concentrera sur les lymphocytes B et discutera de leur production et de leur maturation, de leurs récepteurs et de leurs mécanismes d'activation.

    Production et maturation des lymphocytes B

    Comme les lymphocytes T, les lymphocytes B sont formés à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSH) multipotentes présentes dans la moelle osseuse et suivent une voie à travers les cellules souches lymphoïdes et les lymphoblastes (voir Figure 17.3.1). Contrairement aux lymphocytes T, les lymphoblastes destinés à devenir des lymphocytes B ne quittent pas la moelle osseuse et ne se déplacent pas vers le thymus pour mûrir. Au contraire, les lymphocytes B finissent par arriver à maturité dans la moelle osseuse.

    La première étape de la maturation des lymphocytes B consiste à évaluer la fonctionnalité de leurs récepteurs se liant à l'antigène. Cela se produit par une sélection positive pour les lymphocytes B dotés de récepteurs fonctionnels normaux. Un mécanisme de sélection négative est ensuite utilisé pour éliminer les lymphocytes B autoréactifs et minimiser le risque d'auto-immunité. La sélection négative des lymphocytes B autoréactifs peut impliquer l'élimination par apoptose, l'édition ou la modification des récepteurs afin qu'ils ne soient plus autoréactifs, ou l'induction d'une anergie dans les lymphocytes B. Les lymphocytes B immatures qui passent la sélection dans la moelle osseuse se déplacent ensuite vers la rate pour leurs derniers stades de maturation. Ils deviennent alors des lymphocytes B matures naïfs, c'est-à-dire des lymphocytes B matures qui n'ont pas encore été activés.

    Exercice\(\PageIndex{1}\)

    Comparez la maturation des lymphocytes B avec celle des lymphocytes T.

    Récepteurs des lymphocytes

    Comme les lymphocytes T, les lymphocytes B possèdent des récepteurs spécifiques à l'antigène aux spécificités diverses. Bien qu'ils dépendent des lymphocytes T pour fonctionner de manière optimale, les lymphocytes B peuvent être activés sans l'aide des lymphocytes T. Les récepteurs des lymphocytes B (BCR) des lymphocytes B matures naïfs sont des formes monomères d'IgD et d'IgM liées à la membrane. Ils ont deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques reliées par des liaisons disulfure selon une forme de base en « Y » (Figure\(\PageIndex{1}\)). Le tronc de la molécule en forme de Y, la région constante des deux chaînes lourdes, enjambe la membrane des lymphocytes B. Les deux sites de liaison à l'antigène exposés à l'extérieur du lymphocyte B sont impliqués dans la liaison d'épitopes pathogènes spécifiques pour initier le processus d'activation. On estime que chaque cellule B mature naïve possède plus de 100 000 BCR sur sa membrane, et que chacune de ces cellules a une spécificité de liaison aux épitopes identique.

    Afin d'être prêts à réagir à un large éventail d'épitopes microbiens, les lymphocytes B, comme les lymphocytes T, utilisent le réarrangement génétique de centaines de segments géniques afin de fournir la diversité nécessaire de spécificités des récepteurs. La région variable de la chaîne lourde du BCR est composée de segments V, D et J, similaires à la chaîne β du TCR. La région variable de la chaîne légère BCR est composée de segments V et J, similaires à la chaîne α du TCR. Le réarrangement génétique de toutes les combinaisons possibles de V-J-D (chaîne lourde) et de V-J (chaîne légère) fournit des millions de sites uniques de liaison à l'antigène pour la BCR et pour les anticorps sécrétés après activation.

    Une différence importante entre les BCR et les TCR est la façon dont ils peuvent interagir avec les épitopes antigéniques. Alors que les TCR ne peuvent interagir qu'avec les épitopes antigéniques présentés dans la fente de liaison à l'antigène du MHC I ou du MHC II, les BCR ne nécessitent pas de présentation d'antigènes avec le MHC ; ils peuvent interagir avec des épitopes sur des antigènes libres ou avec des épitopes affichés à la surface d'agents pathogènes intacts. Une autre différence importante est que les TCR ne reconnaissent que les épitopes des protéines, alors que les BCR peuvent reconnaître des épitopes associés à différentes classes moléculaires (par exemple, protéines, polysaccharides, lipopolysaccharides).

    L'activation des lymphocytes B se fait par différents mécanismes en fonction de la classe moléculaire de l'antigène. L'activation d'un lymphocyte B par un antigène protéique nécessite que le lymphocyte B fonctionne comme un APC, présentant aux épitopes de la protéine le MHC II pour aider les lymphocytes T. En raison de leur dépendance aux lymphocytes T pour l'activation des lymphocytes B, les antigènes protéiques sont classés comme des antigènes T-dépendants. En revanche, les polysaccharides, les lipopolysaccharides et les autres antigènes non protéiques sont considérés comme des antigènes T indépendants parce qu'ils peuvent activer les lymphocytes B sans traitement antigénique ni présentation aux lymphocytes T.

    Une membrane plasmique de lymphocytes B est recouverte de deux longs rectangles ; ceux-ci forment une forme en Y. Deux rectangles plus courts se trouvent à l'extérieur de la partie supérieure du Y. La région recouvrant la membrane et à mi-chemin des barres du Y est la région constante. La région supérieure est la région variable qui possède les sites de liaison à l'antigène. Les longs rectangles constituent la chaîne lourde. Les rectangles les plus courts sont les chaînes lumineuses. De multiples ponts disulfure maintiennent la région constante ensemble.
    Figure\(\PageIndex{1}\) : Les récepteurs des lymphocytes B sont intégrés dans les membranes des lymphocytes B. Les régions variables de tous les récepteurs d'une même cellule se lient au même antigène spécifique.

    Exercice\(\PageIndex{2}\)

    1. Quels types de molécules servent de BCR ?
    2. Quelles sont les différences entre les TCR et les BCR en ce qui concerne la reconnaissance des antigènes ?
    3. Quelles classes de molécules sont des antigènes T-dépendants et lesquelles sont des antigènes T-indépendants ?

    Activation des lymphocytes B indépendante des lymphocytes T

    L'activation des lymphocytes B sans la coopération des lymphocytes T auxiliaires est appelée activation indépendante des lymphocytes T et se produit lorsque les BCR interagissent avec des antigènes indépendants du T. Les antigènes T indépendants (par exemple, les capsules de polysaccharides, les lipopolysaccharides) ont des unités épitopiques répétitives au sein de leur structure, et cette répétition permet la réticulation de plusieurs BCR, fournissant le premier signal d'activation (Figure\(\PageIndex{2}\)). Comme les lymphocytes T ne sont pas impliqués, le second signal doit provenir d'autres sources, telles que les interactions des récepteurs de type Toll avec les PAMP ou les interactions avec des facteurs du système du complément.

    Une fois qu'un lymphocyte B est activé, il subit une prolifération clonale et les cellules filles se différencient en plasmocytes. Les plasmocytes sont des usines d'anticorps qui sécrètent de grandes quantités d'anticorps. Après différenciation, les BCR de surface disparaissent et la plasmocyte sécrète des molécules d'IgM pentamériques qui ont la même spécificité antigénique que les BCR (Figure\(\PageIndex{2}\)).

    La réponse indépendante des lymphocytes T est de courte durée et n'entraîne pas la production de lymphocytes B mémoire. Il n'en résultera donc pas de réponse secondaire à des expositions ultérieures à des antigènes T-indépendants.

    Un cercle avec de petites chaînes d'hexagones sortant de la surface est une cellule bactérienne pathogène. Les chaînes sont des antigènes polysaccharidiques avec des épitopes répétés. Les anticorps du lymphocyte B se lient à ces épitopes. Cela provoque l'activation du lymphocyte B et la sécrétion d'IgM pentamérique.
    Figure\(\PageIndex{2}\) : Les antigènes T indépendants possèdent des épitopes répétés qui peuvent induire la reconnaissance et l'activation des lymphocytes B sans implication des lymphocytes T. Un second signal, tel que l'interaction des TLR avec les PAMP (non illustré), est également requis pour activer le lymphocyte B. Une fois activé, le lymphocyte B prolifère et se différencie en plasmocytes sécrétant des anticorps.

    Exercice\(\PageIndex{3}\)

    1. Quels sont les deux signaux nécessaires à l'activation indépendante des lymphocytes B par les lymphocytes T ?
    2. Quelle est la fonction d'une plasmocyte ?

    Activation des lymphocytes B dépendante des lymphocytes T

    L'activation des lymphocytes B dépendante des lymphocytes T est plus complexe que l'activation indépendante des lymphocytes T, mais la réponse immunitaire qui en résulte est plus forte et développe la mémoire. L'activation dépendante des lymphocytes T peut se produire soit en réponse à des antigènes protéiques libres, soit à des antigènes protéiques associés à un pathogène intact. L'interaction entre les BCR d'un lymphocyte B mature naïf et un antigène protéique libre stimule l'internalisation de l'antigène, tandis que l'interaction avec des antigènes associés à un pathogène intact déclenche l'extraction de l'antigène du pathogène avant l'internalisation. Une fois internalisé à l'intérieur du lymphocyte B, l'antigène protéique est traité et présenté avec du MHC II. L'antigène présenté est ensuite reconnu par des lymphocytes T auxiliaires spécifiques au même antigène. Le TCR du lymphocyte T auxiliaire reconnaît l'antigène étranger, et la molécule CD4 du lymphocyte T interagit avec le MHC II sur le lymphocyte B. La coordination entre les lymphocytes B et les lymphocytes T auxiliaires spécifiques au même antigène est appelée reconnaissance liée.

    Une fois activées par reconnaissance liée, les lymphocytes T H 2 produisent et sécrètent des cytokines qui activent le lymphocyte B et provoquent la prolifération en cellules filles clonales. Après plusieurs cycles de prolifération, des cytokines supplémentaires fournies par les cellules T H 2 stimulent la différenciation des clones de lymphocytes B activés en lymphocytes B mémoire, qui répondront rapidement aux expositions ultérieures au même épitope protéique, et en plasmocytes qui perdent leurs BCR membranaires et sécrètent initialement des IgM pentamériques (Figure\(\PageIndex{3}\)).

    Après la sécrétion initiale d'IgM, les cytokines sécrétées par les cellules T H 2 stimulent les plasmocytes à passer de la production d'IgM à la production d'IgG, d'IgA ou d'IgE. Ce processus, appelé changement de classe ou changement d'isotype, permet aux plasmocytes clonés à partir du même lymphocyte B activé de produire diverses classes d'anticorps ayant la même spécificité d'épitope. Le changement de classe s'effectue par le réarrangement génétique des segments de gènes codant pour la région constante, qui détermine la classe d'un anticorps. La région variable n'étant pas modifiée, la nouvelle classe d'anticorps conserve la spécificité de l'épitope d'origine.

    1 : Interaction de la BCR avec l'antigène sur un pathogène intact. Un antigène présent à la surface d'une bactérie se lie au récepteur des lymphocytes B du lymphocyte B. s : Traitement et présentation de l'antigène avec le MHC II. L'antigène se trouve sur le MHC II. 3 : Présentation de l'antigène et activation des lymphocytes T auxiliaires. Le récepteur des lymphocytes T du lymphocyte T auxiliaire se lie à l'antigène du MHCII. Ceci est stabilisé par le CD4. L'assistant T libère des cytokines. 4 : Les cytokines stimulent la prolifération clonale et la différenciation en lymphocytes B mémoire et en plasmocytes sécrétant des anticorps.
    Figure\(\PageIndex{3}\) : Lors de l'activation dépendante des lymphocytes B par les lymphocytes T, le lymphocyte B reconnaît et internalise un antigène et le présente à un lymphocyte T auxiliaire spécifique au même antigène. Le lymphocyte T auxiliaire interagit avec l'antigène présenté par le lymphocyte B, ce qui active le lymphocyte T et stimule la libération de cytokines qui activent ensuite le lymphocyte B. L'activation des lymphocytes B déclenche la prolifération et la différenciation en lymphocytes B et plasmocytes.

    Exercice\(\PageIndex{4}\)

    1. Quelles sont les étapes requises pour activer les lymphocytes B en fonction des lymphocytes T ?
    2. Qu'est-ce que le changement de classe d'anticorps et pourquoi est-ce important ?

    Réponses primaires et secondaires

    L'activation des lymphocytes B dépendante des lymphocytes T joue un rôle important dans les réponses primaires et secondaires associées à l'immunité adaptative. Lors de la première exposition à un antigène protéique, une réponse anticorps primaire dépendante des lymphocytes T se produit. Le stade initial de la réponse primaire est une période de latence, ou période de latence, d'environ 10 jours, pendant laquelle aucun anticorps ne peut être détecté dans le sérum. Cette période de latence correspond au temps requis pour toutes les étapes de la réponse primaire, y compris la liaison naïve de l'antigène aux BCR par les lymphocytes B matures, le traitement et la présentation de l'antigène, l'activation des lymphocytes T auxiliaires, l'activation des lymphocytes B et la prolifération clonale. La fin de la période de latence est caractérisée par une augmentation des taux d'IgM dans le sérum, car les lymphocytes T H 2 stimulent la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes. Les taux d'IgM atteignent leur pic environ 14 jours après l'exposition primaire à l'antigène ; à peu près au même moment, le T H 2 stimule le changement de classe d'anticorps et les taux d'IgM dans le sérum commencent à diminuer. Pendant ce temps, les taux d'IgG augmentent jusqu'à atteindre un pic environ trois semaines après le début de la réponse primaire (Figure\(\PageIndex{4}\)).

    Au cours de la réponse primaire, certains des lymphocytes B clonés sont différenciés en lymphocytes B mémoire programmés pour répondre à des expositions ultérieures. Cette réponse secondaire se produit plus rapidement et avec plus de force que la réponse principale. La période de latence est réduite à quelques jours seulement et la production d'IgG est significativement plus élevée que celle observée pour la réponse primaire (Figure\(\PageIndex{4}\)). De plus, les anticorps produits lors de la réponse secondaire sont plus efficaces et se lient avec une plus grande affinité aux épitopes ciblés. Les plasmocytes produits lors des réponses secondaires vivent plus longtemps que ceux produits lors de la réponse primaire, de sorte que les taux d'anticorps spécifiques restent élevés pendant une période plus longue.

    Un graphique avec le temps sur l'axe X et la concentration d'anticorps dans le sérum. Au début, il y a très peu d'anticorps (près de 0). La période de latence ne connaît pas d'augmentation significative. Dans la réponse primaire, les IgM atteignent un pic pendant environ 5 jours et diminuent. Dans le même temps, l'IgG augmente puis diminue. Cela entraîne une augmentation du nombre d'anticorps avec un plateau d'environ 5 jours lorsque les deux types d'anticorps sont présents. La réponse secondaire est caractérisée par un pic d'IgM pendant environ 1 à 2 jours, puis un pic prolongé d'IgG. Le nombre total d'anticorps est également plus élevé, mais il n'atteint pas son plateau tant qu'il se trouve dans la réponse primaire.
    Figure\(\PageIndex{4}\) : Par rapport à la réponse primaire, la réponse anticorps secondaire se produit plus rapidement et produit des taux d'anticorps plus élevés et plus soutenus. La réponse secondaire implique principalement des IgG.

    Exercice\(\PageIndex{5}\)

    1. Quels événements se produisent pendant la période de latence de la réponse immunitaire primaire ?
    2. Pourquoi les taux d'anticorps restent-ils élevés plus longtemps au cours de la réponse immunitaire secondaire ?

    Concepts clés et résumé

    • Les lymphocytes B ou cellules B produisent des anticorps impliqués dans l'immunité humorale. Les lymphocytes B sont produits dans la moelle osseuse, où se déroulent les premiers stades de maturation, et se déplacent vers la rate pour les dernières étapes de maturation en lymphocytes B matures naïfs.
    • Les récepteurs des lymphocytes B (BCR) sont des formes monomères d'IgD et d'IgM liées à la membrane qui lient des épitopes d'antigènes spécifiques à leurs régions de liaison à l'antigène Fab. La diversité de la spécificité de liaison à l'antigène est créée par un réarrangement génétique des segments V, D et J similaire au mécanisme utilisé pour la diversité des TCR.
    • Les antigènes protéiques sont appelés antigènes T-dépendants parce qu'ils ne peuvent activer les lymphocytes B qu'avec la coopération de lymphocytes T auxiliaires. Les autres classes de molécules ne nécessitent pas de coopération entre les lymphocytes T et sont appelées antigènes T-indépendants.
    • L'activation indépendante des lymphocytes B par les lymphocytes T implique la réticulation des BCR par des épitopes d'antigènes non protéiques répétitifs. Elle se caractérise par la production d'IgM par les plasmocytes et ne produit pas de lymphocytes B mémoire.
    • L'activation dépendante des lymphocytes B implique le traitement et la présentation d'antigènes protéiques pour les lymphocytes T auxiliaires, l'activation des lymphocytes B par des cytokines sécrétées par les lymphocytes T H 2 activés et des plasmocytes qui produisent différentes classes d'anticorps en raison de la classe commutation. Des cellules mémoire B sont également produites.
    • Les expositions secondaires à des antigènes T-dépendants entraînent une réponse anticorps secondaire déclenchée par les lymphocytes B de la mémoire. La réponse secondaire se développe plus rapidement et produit des taux d'anticorps plus élevés et plus soutenus avec une plus grande affinité pour l'antigène spécifique.