17.5 : Génomique et protéomique

Compétences à développer

• expliquer la biologie des systèmes
• Décrire un protéome
• Définir la signature des protéines

Les protéines sont les produits finaux des gènes, qui aident à remplir la fonction codée par le gène. Les protéines sont composées d'acides aminés et jouent un rôle important dans la cellule. Toutes les enzymes (sauf les ribozymes) sont des protéines qui agissent comme des catalyseurs pour influencer la vitesse des réactions. Les protéines sont également des molécules régulatrices et certaines sont des hormones. Les protéines de transport, telles que l'hémoglobine, aident à transporter l'oxygène vers divers organes. Les anticorps qui se défendent contre les particules étrangères sont également des protéines. À l'état malade, la fonction des protéines peut être altérée en raison de modifications au niveau génétique ou en raison d'un impact direct sur une protéine spécifique.

Un protéome est l'ensemble des protéines produites par un type de cellule. Les protéomes peuvent être étudiés à l'aide de la connaissance des génomes, car les gènes codent pour les ARNm et les ARNm codent pour les protéines. Bien que l'analyse des ARNm soit un pas dans la bonne direction, tous les ARNm ne sont pas traduits en protéines. L'étude de la fonction des protéomes s'appelle la protéomique. La protéomique complète la génomique et est utile lorsque les scientifiques souhaitent tester leurs hypothèses basées sur des gènes. Même si toutes les cellules d'un organisme multicellulaire possèdent le même ensemble de gènes, l'ensemble des protéines produites dans les différents tissus est différent et dépend de l'expression des gènes. Ainsi, le génome est constant, mais le protéome varie et est dynamique au sein d'un organisme. De plus, les ARN peuvent être épissés alternativement (coupés-collés pour créer de nouvelles combinaisons et de nouvelles protéines) et de nombreuses protéines sont modifiées après traduction par des processus tels que le clivage protéolytique, la phosphorylation, la glycosylation et l'ubiquitination. Il existe également des interactions protéine-protéine qui compliquent l'étude des protéomes. Bien que le génome fournisse un schéma directeur, l'architecture finale dépend de plusieurs facteurs qui peuvent modifier la progression des événements qui génèrent le protéome.

La métabolomique est liée à la génomique et à la protéomique. La métabolomique implique l'étude des métabolites à petites molécules présents dans un organisme. Le métabolome est l'ensemble complet des métabolites liés à la constitution génétique d'un organisme. La métabolomique permet de comparer la constitution génétique et les caractéristiques physiques, ainsi que la constitution génétique et les facteurs environnementaux. L'objectif de la recherche sur les métabolomes est d'identifier, de quantifier et de cataloguer tous les métabolites présents dans les tissus et les fluides des organismes vivants.

Techniques de base en analyse des protéines

L'objectif ultime de la protéomique est d'identifier ou de comparer les protéines exprimées à partir d'un génome donné dans des conditions spécifiques, d'étudier les interactions entre les protéines et d'utiliser les informations pour prédire le comportement cellulaire ou développer des cibles médicamenteuses. Tout comme le génome est analysé à l'aide de la technique de base du séquençage de l'ADN, la protéomique nécessite des techniques d'analyse des protéines. La technique de base pour l'analyse des protéines, analogue au séquençage de l'ADN, est la spectrométrie de masse. La spectrométrie de masse est utilisée pour identifier et déterminer les caractéristiques d'une molécule. Les progrès de la spectrométrie ont permis aux chercheurs d'analyser de très petits échantillons de protéines. La cristallographie aux rayons X, par exemple, permet aux scientifiques de déterminer la structure tridimensionnelle d'un cristal protéique à résolution atomique. Une autre technique d'imagerie des protéines, la résonance magnétique nucléaire (RMN), utilise les propriétés magnétiques des atomes pour déterminer la structure tridimensionnelle des protéines en solution aqueuse. Des puces à protéines ont également été utilisées pour étudier les interactions entre les protéines. Des adaptations à grande échelle du criblage de base à deux hybrides (Figure\(\PageIndex{1}\)) ont servi de base à la création de puces à protéines. Un logiciel informatique est utilisé pour analyser la grande quantité de données générées pour l'analyse protéomique.

Les analyses à l'échelle génomique et protéomique font partie de la biologie des systèmes. La biologie des systèmes est l'étude de systèmes biologiques complets (génomes et protéomes) sur la base des interactions au sein du système. L'Institut européen de bioinformatique et l'Organisation du protéome humain (HUPO) développent et mettent en place des outils efficaces pour trier l'énorme pile de données de biologie des systèmes. Les protéines étant le produit direct des gènes et reflétant l'activité au niveau génomique, il est naturel d'utiliser des protéomes pour comparer les profils protéiques de différentes cellules afin d'identifier les protéines et les gènes impliqués dans les processus pathologiques. La plupart des essais pharmaceutiques ciblent les protéines. Les informations obtenues grâce à la protéomique sont utilisées pour identifier de nouveaux médicaments et comprendre leurs mécanismes d'action.

Figure\(\PageIndex{1}\) : Le criblage à deux hybrides est utilisé pour déterminer si deux protéines interagissent. Dans ce procédé, un facteur de transcription est divisé en un domaine de liaison à l'ADN (BD) et un domaine activateur (AD). Le domaine de liaison est capable de se lier au promoteur en l'absence du domaine activateur, mais il n'active pas la transcription. Une protéine appelée appât est attachée au BD, et une protéine appelée proie est attachée à la maladie d'Alzheimer. La transcription n'a lieu que si la proie « attrape » l'appât.

Le défi des techniques utilisées pour les analyses protéomiques est la difficulté de détecter de petites quantités de protéines. Bien que la spectrométrie de masse soit utile pour détecter de petites quantités de protéines, les variations de l'expression des protéines dans les états pathologiques peuvent être difficiles à discerner. Les protéines sont des molécules naturellement instables, ce qui rend l'analyse protéomique beaucoup plus difficile que l'analyse génomique.

Protéomique du cancer

Les génomes et les protéomes de patients atteints de maladies spécifiques sont étudiés afin de comprendre les bases génétiques de la maladie. La maladie la plus importante étudiée à l'aide d'approches protéomiques est le cancer. Des approches protéomiques sont utilisées pour améliorer le dépistage et la détection précoce du cancer ; ceci est réalisé en identifiant les protéines dont l'expression est affectée par le processus pathologique. Une protéine individuelle est appelée biomarqueur, tandis qu'un ensemble de protéines dont les niveaux d'expression sont modifiés est appelé signature protéique. Pour qu'un biomarqueur ou une signature protéique soit utile en tant que candidat au dépistage et à la détection précoces d'un cancer, il doit être sécrété dans les fluides corporels, tels que la sueur, le sang ou l'urine, de telle sorte que des dépistages à grande échelle puissent être réalisés de manière non invasive. Le problème actuel lié à l'utilisation de biomarqueurs pour la détection précoce du cancer est le taux élevé de résultats faussement négatifs. Un faux négatif est un résultat de test incorrect qui aurait dû être positif. En d'autres termes, de nombreux cas de cancer ne sont pas détectés, ce qui rend les biomarqueurs peu fiables. Quelques exemples de biomarqueurs protéiques utilisés pour la détection du cancer sont le CA-125 pour le cancer de l'ovaire et le PSA pour le cancer de la prostate. Les signatures protéiques peuvent être plus fiables que les biomarqueurs pour détecter les cellules cancéreuses. La protéomique est également utilisée pour élaborer des plans de traitement individualisés, qui consistent à prédire si une personne répondra ou non à des médicaments spécifiques et aux effets secondaires qu'elle peut ressentir. La protéomique est également utilisée pour prédire la possibilité d'une récurrence de la maladie.

Le National Cancer Institute a développé des programmes visant à améliorer la détection et le traitement du cancer. Les technologies protéomiques cliniques pour le cancer et le réseau de recherche sur la détection précoce visent à identifier les signatures protéiques spécifiques à différents types de cancers. Le programme de protéomique biomédicale est conçu pour identifier les signatures protéiques et concevoir des thérapies efficaces pour les patients atteints de cancer.

Résumé

La protéomique est l'étude de l'ensemble des protéines exprimées par un type de cellule donné dans certaines conditions environnementales. Dans un organisme multicellulaire, les différents types de cellules possèdent des protéomes différents, qui varient en fonction de l'évolution de l'environnement. Contrairement à un génome, un protéome est dynamique et en constante évolution, ce qui le rend à la fois plus complexe et plus utile que la seule connaissance des génomes.

Les approches protéomiques s'appuient sur l'analyse des protéines ; ces techniques sont constamment améliorées. La protéomique a été utilisée pour étudier différents types de cancer. Différents biomarqueurs et signatures protéiques sont utilisés pour analyser chaque type de cancer. L'objectif futur est d'avoir un plan de traitement personnalisé pour chaque individu.

Lexique

biomarqueur

protéine individuelle produite uniquement à l'état malade

faux négatif

résultat de test incorrect qui aurait dû être positif

métabolome

ensemble complet de métabolites liés à la constitution génétique d'un organisme

métabolomique

étude des métabolites à petites molécules trouvés dans un organisme

signature protéique

ensemble de protéines exprimées de façon unique à l'état malade

protéome

ensemble complet de protéines produites par un type de cellule

protéomique

étude de la fonction des protéomes

biologie des systèmes

étude de systèmes biologiques complets (génomes et protéomes) sur la base des interactions au sein du système