16.7 : Cancer et régulation des gènes

Compétences à développer

• Décrire comment les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer
• Expliquer comment des modifications de l'expression génique à différents niveaux peuvent perturber le cycle cellulaire
• Discuter de la façon dont la compréhension de la régulation de l'expression des gènes peut mener à

Le cancer n'est pas une maladie unique mais comprend de nombreuses maladies différentes. Dans les cellules cancéreuses, les mutations modifient le contrôle du cycle cellulaire et les cellules n'arrêtent pas de croître comme elles le feraient normalement. Les mutations peuvent également modifier le taux de croissance ou la progression de la cellule tout au long du cycle cellulaire. Un exemple de modification génétique qui modifie le taux de croissance est l'augmentation de la phosphorylation de la cycline B, une protéine qui contrôle la progression d'une cellule tout au long du cycle cellulaire et sert de protéine de point de contrôle du cycle cellulaire.

Pour que les cellules puissent passer à travers chaque phase du cycle cellulaire, elles doivent passer par des points de contrôle. Cela permet de s'assurer que la cellule a correctement terminé l'étape et qu'elle n'a rencontré aucune mutation susceptible d'altérer sa fonction. De nombreuses protéines, dont la cycline B, contrôlent ces points de contrôle. La phosphorylation de la cycline B, un événement post-traductionnel, modifie sa fonction. Par conséquent, les cellules peuvent progresser sans entrave tout au long du cycle cellulaire, même si des mutations existent dans la cellule et que sa croissance doit être interrompue. Cette modification post-traductionnelle de la cycline B l'empêche de contrôler le cycle cellulaire et contribue au développement du cancer.

Cancer : maladie due à une altération de l'expression génique

Le cancer peut être décrit comme une maladie caractérisée par une altération de l'expression génique. De nombreuses protéines activées ou désactivées (activation ou silençage génique) modifient considérablement l'activité globale de la cellule. Un gène qui n'est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d'une mutation génétique ou de modifications de la régulation génique (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des modifications de la régulation épigénétique, de la transcription, de la stabilité de l'ARN, de la traduction des protéines et du contrôle post-traductionnel peuvent être détectées dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés en observant le cancer à différents sites chez différentes personnes. Par conséquent, les modifications de l'acétylation des histones (modification épigénétique entraînant le silençage génique), l'activation des facteurs de transcription par phosphorylation, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle translationnel accru et une modification des protéines peuvent toutes être détectées à un moment ou à un autre dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s'efforcent de comprendre les changements courants à l'origine de certains types de cancer ou comment une modification pourrait être exploitée pour détruire une cellule tumorale.

Gènes suppresseurs de tumeurs, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes agissent pour empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules. Le gène suppresseur de tumeurs le plus étudié est le gène p53, qui est muté dans plus de 50 pour cent de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Il peut se lier à des sites situés dans les promoteurs des gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de la p53 dans le cancer modifiera considérablement l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Lien vers l'apprentissage

Regardez cette animation pour en savoir plus sur l'utilisation de la p53 dans la lutte contre le cancer.

Les proto-oncogènes sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Lorsqu'ils sont mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer. La surexpression de l'oncogène peut entraîner une croissance cellulaire incontrôlée. En effet, les oncogènes peuvent modifier l'activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction des protéines d'un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d'oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Le Myc est un facteur de transcription activé de façon aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression du myc transforme les lymphocytes B normaux en cellules cancéreuses qui continuent de croître de façon incontrôlable. Un nombre élevé de lymphocytes B peut provoquer des tumeurs qui peuvent interférer avec le fonctionnement normal de l'organisme. Les patients atteints du lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs à la mâchoire ou à la bouche qui interfèrent avec leur capacité à manger.

Cancer et altérations épigénétiques

Le silençage des gènes par des mécanismes épigénétiques est également très fréquent dans les cellules cancéreuses. Des modifications caractéristiques des protéines histones et de l'ADN sont associées à des gènes réduits au silence. Dans les cellules cancéreuses, l'ADN de la région promotrice des gènes silencés est méthylé sur des résidus d'ADN de cytosine dans les îlots CpG. Les protéines histones qui entourent cette région ne présentent pas la modification de l'acétylation qui est présente lorsque les gènes sont exprimés dans des cellules normales. Cette combinaison de méthylation de l'ADN et de désacétylation des histones (modifications épigénétiques entraînant le silençage génique) est courante dans le cancer. Lorsque ces modifications se produisent, le gène présent dans cette région chromosomique est réduit au silence. Les scientifiques comprennent de plus en plus comment les changements épigénétiques sont modifiés dans le cancer. Comme ces changements sont temporaires et peuvent être inversés, par exemple en empêchant l'action de la protéine histone désacétylase qui élimine les groupes acétyle, ou en utilisant des enzymes de l'ADN méthyltransférase qui ajoutent des groupes méthyle aux cytosines de l'ADN, il est possible de concevoir de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies pour tirer parti des caractère réversible de ces processus. En effet, de nombreux chercheurs testent comment réactiver un gène désactivé dans une cellule cancéreuse afin d'aider à rétablir des modèles de croissance normaux.

Les gènes impliqués dans le développement de nombreuses autres maladies, allant des allergies à l'inflammation en passant par l'autisme, seraient régulés par des mécanismes épigénétiques. À mesure que nos connaissances sur la façon dont les gènes sont contrôlés s'approfondiront, de nouvelles méthodes de traitement de maladies telles que le cancer apparaîtront.

Cancer et contrôle transcriptionnel

Les altérations des cellules à l'origine du cancer peuvent affecter le contrôle transcriptionnel de l'expression génique. Les mutations qui activent les facteurs de transcription, telles qu'une phosphorylation accrue, peuvent augmenter la liaison d'un facteur de transcription à son site de liaison dans un promoteur. Cela pourrait entraîner une activation transcriptionnelle accrue de ce gène, entraînant une modification de la croissance cellulaire. Une mutation de l'ADN d'une région promotrice ou activatrice peut également augmenter la capacité de liaison d'un facteur de transcription. Cela pourrait également entraîner une augmentation de la transcription et une expression génique aberrante observées dans les cellules cancéreuses.

Des chercheurs ont étudié comment contrôler l'activation transcriptionnelle de l'expression génique dans le cancer. L'identification de la manière dont un facteur de transcription se lie, ou d'une voie qui s'active là où un gène peut être désactivé, a conduit à la mise au point de nouveaux médicaments et de nouvelles méthodes de traitement du cancer. Dans le cancer du sein, par exemple, de nombreuses protéines sont surexprimées. Cela peut entraîner une phosphorylation accrue des principaux facteurs de transcription qui augmentent la transcription. La surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans un sous-ensemble de cancers du sein en est un exemple. La voie EGFR active de nombreuses protéines kinases qui, à leur tour, activent de nombreux facteurs de transcription qui contrôlent les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. De nouveaux médicaments qui empêchent l'activation de l'EGFR ont été développés et sont utilisés pour traiter ces cancers.

Cancer et contrôle post-transcriptionnel

Les modifications du contrôle post-transcriptionnel d'un gène peuvent également provoquer le cancer. Récemment, plusieurs groupes de chercheurs ont montré que des cancers spécifiques modifiaient l'expression des miRNA. Comme les miRNA se lient à l'UTR 3' des molécules d'ARN pour les dégrader, la surexpression de ces microARN pourrait nuire à l'activité cellulaire normale. Un trop grand nombre de miRNA pourrait réduire considérablement la population d'ARN, entraînant une diminution de l'expression des protéines. Plusieurs études ont démontré une modification de la population de miARN dans des types de cancer spécifiques. Il semble que le sous-ensemble de miARN exprimé dans les cellules cancéreuses du sein soit très différent du sous-ensemble exprimé dans les cellules cancéreuses du poumon ou même des cellules mammaires normales. Cela suggère que les altérations de l'activité des miARN peuvent contribuer à la croissance des cellules cancéreuses du sein. Ces types d'études suggèrent également que si certains miARN sont spécifiquement exprimés uniquement dans les cellules cancéreuses, ils pourraient constituer des cibles médicamenteuses potentielles. Il serait donc concevable que de nouveaux médicaments qui désactivent l'expression des miRNA dans le cancer puissent constituer une méthode efficace pour traiter le cancer.

Cancer et contrôle translationnel/post-traductionnel

Il existe de nombreux exemples de la façon dont les modifications translationnelles ou post-traductionnelles des protéines se produisent dans le cancer. Des modifications sont observées dans les cellules cancéreuses, allant de l'augmentation de la traduction d'une protéine à des modifications de la phosphorylation des protéines en passant par d'autres variantes d'épissage d'une protéine. Un exemple de la façon dont l'expression d'une forme alternative d'une protéine peut avoir des résultats radicalement différents est observé dans les cellules cancéreuses du côlon. La protéine C-flip, une protéine impliquée dans la médiation de la voie de mort cellulaire, se présente sous deux formes : longue (c-FLIPL) et courte (C-flips). Les deux formes semblent être impliquées dans le déclenchement de mécanismes contrôlés de mort cellulaire dans les cellules normales. Cependant, dans les cellules cancéreuses du côlon, l'expression de la forme longue entraîne une augmentation de la croissance cellulaire au lieu de la mort cellulaire. De toute évidence, l'expression de la mauvaise protéine modifie considérablement le fonctionnement des cellules et contribue au développement du cancer.

Nouveaux médicaments pour combattre le cancer : thérapies ciblées

Les scientifiques utilisent ce que l'on sait sur la régulation de l'expression des gènes dans les états pathologiques, y compris le cancer, pour mettre au point de nouvelles méthodes de traitement et de prévention du développement de maladies. De nombreux scientifiques conçoivent des médicaments sur la base des modèles d'expression génique au sein de tumeurs individuelles. Cette idée, selon laquelle la thérapie et les médicaments peuvent être adaptés à chaque individu, a donné naissance au domaine de la médecine personnalisée. Grâce à une meilleure compréhension de la régulation et de la fonction des gènes, les médicaments peuvent être conçus pour cibler spécifiquement les cellules malades sans endommager les cellules saines. Certains nouveaux médicaments, appelés thérapies ciblées, ont exploité la surexpression d'une protéine spécifique ou la mutation d'un gène pour développer un nouveau médicament destiné à traiter une maladie. L'un de ces exemples est l'utilisation de médicaments anti-récepteurs de l'EGF pour traiter le sous-ensemble de tumeurs du cancer du sein qui présentent des taux très élevés de protéine EGF. Il ne fait aucun doute que des thérapies plus ciblées seront mises au point à mesure que les scientifiques apprendront comment les modifications de l'expression génique peuvent provoquer le cancer

Career Connection : Coordinateur des essais cliniques

Un coordinateur d'essai clinique est la personne qui gère le déroulement de l'essai clinique. Ce travail consiste à coordonner les horaires et les rendez-vous des patients, à tenir des notes détaillées, à créer la base de données pour suivre les patients (en particulier pour les études de suivi à long terme), à s'assurer que la documentation appropriée a été acquise et acceptée, et à travailler avec les infirmières et les médecins pour faciliter l'essai et publication des résultats. Un coordinateur d'essais cliniques peut avoir une formation scientifique, comme un diplôme en sciences infirmières ou une autre certification. Les personnes qui ont travaillé dans des laboratoires scientifiques ou dans des bureaux cliniques sont également qualifiées pour devenir coordinateurs d'essais cliniques. Ces emplois se situent généralement dans les hôpitaux ; toutefois, certaines cliniques et certains cabinets médicaux mènent également des essais cliniques et peuvent engager un coordinateur.

Résumé

Le cancer peut être décrit comme une maladie caractérisée par une altération de l'expression génique. Des modifications à tous les niveaux de l'expression des gènes eucaryotes peuvent être détectées dans certaines formes de cancer à un moment donné. Pour comprendre comment les modifications de l'expression génique peuvent provoquer le cancer, il est essentiel de comprendre comment chaque étape de la régulation génique fonctionne dans les cellules normales. En comprenant les mécanismes de contrôle dans les cellules normales non malades, il sera plus facile pour les scientifiques de comprendre ce qui ne va pas dans les états pathologiques, y compris les états complexes tels que le cancer.

Lexique

méthylation de l'ADN

modification épigénétique qui entraîne le silençage génique ; fréquente dans les cellules cancéreuses

acétylation des histones

modification épigénétique qui entraîne le silençage génique ; fréquente dans les cellules cancéreuses présentes dans les cellules cancéreuses

myc

oncogène qui cause le cancer dans de nombreuses cellules cancéreuses