9.2 : Propagation du signal

Compétences à développer

• Expliquer comment la liaison d'un ligand déclenche la transduction du signal à travers une cellule
• Reconnaître le rôle de la phosphorylation dans la transmission des signaux intracellulaires
• Évaluer le rôle des seconds messagers dans la transmission du signal

Une fois qu'un ligand se lie à un récepteur, le signal est transmis à travers la membrane et dans le cytoplasme. La poursuite d'un signal de cette manière est appelée transduction du signal. La transduction du signal se produit uniquement avec les récepteurs de surface des cellules, car les récepteurs internes peuvent interagir directement avec l'ADN du noyau pour initier la synthèse des protéines.

Lorsqu'un ligand se lie à son récepteur, des changements de conformation se produisent qui affectent le domaine intracellulaire du récepteur. Les modifications conformationnelles du domaine extracellulaire lors de la liaison du ligand peuvent se propager à travers la région membranaire du récepteur et entraîner l'activation du domaine intracellulaire ou de ses protéines associées. Dans certains cas, la liaison du ligand provoque la dimérisation du récepteur, ce qui signifie que deux récepteurs se lient l'un à l'autre pour former un complexe stable appelé dimère. Un dimère est un composé chimique formé lorsque deux molécules (souvent identiques) se rejoignent. La liaison des récepteurs de cette manière permet à leurs domaines intracellulaires d'entrer en contact étroit et de s'activer mutuellement.

La liaison initie une voie de signalisation

Une fois que le ligand se lie au récepteur de surface cellulaire, l'activation des composants intracellulaires du récepteur déclenche une chaîne d'événements appelée voie de signalisation ou cascade de signalisation. Dans une voie de signalisation, des messagers secondaires, des enzymes et des protéines activées interagissent avec des protéines spécifiques, qui sont à leur tour activées lors d'une réaction en chaîne qui entraîne finalement une modification de l'environnement de la cellule (Figure\(\PageIndex{1}\)). Les événements de la cascade se produisent en série, un peu comme si un courant coule dans une rivière. Les interactions qui se produisent avant un certain point sont définies comme des événements en amont, et les événements postérieurs à ce point sont appelés événements en aval.

Art Connection

Figure\(\PageIndex{1}\) : Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) (EGFR) est un récepteur tyrosine kinase impliqué dans la régulation de la croissance cellulaire, de la cicatrisation des plaies et de la réparation des tissus. Lorsque l'EGF se lie à l'EGFR, une cascade d'événements en aval provoque la croissance et la division de la cellule. Si l'EGFR est activé à des moments inappropriés, une croissance cellulaire incontrôlée (cancer) peut survenir.

Dans certains cancers, l'activité GTPase de la protéine G RAS est inhibée. Cela signifie que la protéine RAS ne peut plus hydrolyser le GTP en GDP. Quel effet cela aurait-il sur les événements cellulaires en aval ?

Les voies de signalisation peuvent se compliquer très rapidement, car la plupart des protéines cellulaires peuvent affecter différents événements en aval, en fonction des conditions au sein de la cellule. Une seule voie peut bifurquer vers différents points d'extrémité en fonction de l'interaction entre deux ou plusieurs voies de signalisation, et les mêmes ligands sont souvent utilisés pour initier différents signaux dans différents types de cellules. Cette variation de réponse est due aux différences d'expression des protéines dans les différents types de cellules. Un autre élément qui complique la situation est l'intégration des signaux des voies, au cours de laquelle les signaux provenant d'au moins deux récepteurs de surface cellulaire différents fusionnent pour activer la même réponse dans la cellule. Ce processus permet de garantir que plusieurs exigences externes sont satisfaites avant qu'une cellule ne s'engage dans une réponse spécifique.

Les effets des signaux extracellulaires peuvent également être amplifiés par des cascades enzymatiques. Au début du signal, un ligand unique se lie à un seul récepteur. Cependant, l'activation d'une enzyme liée à un récepteur peut activer de nombreuses copies d'un composant de la cascade de signalisation, ce qui amplifie le signal.

Méthodes de signalisation intracellulaire

L'induction d'une voie de signalisation dépend de la modification d'un composant cellulaire par une enzyme. De nombreuses modifications enzymatiques peuvent survenir et elles sont détectées à leur tour par le composant suivant en aval. Voici certains des événements les plus courants de la signalisation intracellulaire.

Phosphorylation

L'une des modifications chimiques les plus courantes qui se produisent dans les voies de signalisation est l'ajout d'un groupe phosphate (PO ₄ ^—3) à une molécule telle qu'une protéine dans le cadre d'un processus appelé phosphorylation. Le phosphate peut être ajouté à un nucléotide tel que le GMP pour former du GDP ou du GTP. Les phosphates sont également souvent ajoutés aux résidus de sérine, de thréonine et de tyrosine des protéines, où ils remplacent le groupe hydroxyle de l'acide aminé (Figure\(\PageIndex{2}\)). Le transfert du phosphate est catalysé par une enzyme appelée kinase. Diverses kinases sont nommées d'après le substrat qu'elles phosphorylent. La phosphorylation des résidus de sérine et de thréonine active souvent les enzymes. La phosphorylation des résidus de tyrosine peut affecter l'activité d'une enzyme ou créer un site de liaison qui interagit avec les composants en aval de la cascade de signalisation. La phosphorylation peut activer ou inactiver des enzymes, et l'inversion de la phosphorylation, c'est-à-dire de la déphosphorylation par une phosphatase, inversera l'effet.

Figure\(\PageIndex{2}\) : Lors de la phosphorylation des protéines, un groupe phosphate (PO ₄ ^-3) est ajouté aux résidus des acides aminés sérine, thréonine et tyrosine.

Second Messagers

Les seconds messagers sont de petites molécules qui propagent un signal après qu'il a été initié par la liaison de la molécule de signalisation au récepteur. Ces molécules aident à diffuser un signal à travers le cytoplasme en modifiant le comportement de certaines protéines cellulaires.

L'ion calcium est un second messager largement utilisé. La concentration libre d'ions calcium (Ca ²⁺) dans une cellule est très faible car les pompes ioniques de la membrane plasmique utilisent continuellement de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) pour l'éliminer. À des fins de signalisation, le Ca ²⁺ est stocké dans des vésicules cytoplasmiques, telles que le réticulum endoplasmique, ou est accessible depuis l'extérieur de la cellule. Lorsque la signalisation se produit, les canaux ioniques calcium dépendants des ligands permettent aux niveaux plus élevés de Ca ²⁺ présents à l'extérieur de la cellule (ou dans les compartiments de stockage intracellulaires) de s'écouler dans le cytoplasme, ce qui augmente la concentration de Ca ²⁺ cytoplasmique. La réponse à l'augmentation du Ca ²⁺ varie en fonction du type de cellule impliqué. Par exemple, dans les cellules β du pancréas, la signalisation du Ca ²⁺ entraîne la libération d'insuline, et dans les cellules musculaires, une augmentation du Ca ²⁺ entraîne des contractions musculaires.

L'AMP cyclique (AMP) est un autre messager secondaire utilisé dans de nombreux types de cellules. L'AMP cyclique est synthétisée par l'enzyme adénylyl cyclase à partir de l'ATP (Figure\(\PageIndex{3}\)). Le rôle principal de l'AMPc dans les cellules est de se lier à une enzyme appelée kinase dépendante de l'AMPc (A-kinase) et de l'activer. L'A-kinase régule de nombreuses voies métaboliques vitales : elle phosphoryle les résidus de sérine et de thréonine de ses protéines cibles, les activant ainsi. L'A-kinase est présente dans de nombreux types de cellules, et les protéines cibles de chaque type de cellule sont différentes. Les différences entraînent la variation des réponses à l'AMPc dans différentes cellules.

Figure\(\PageIndex{3}\) : Ce diagramme montre le mécanisme de formation de l'AMP cyclique (AMPc), qui sert de second messager pour activer ou inactiver les protéines de la cellule. La fin du signal se produit lorsqu'une enzyme appelée phosphodiestérase convertit l'AMPc en AMP.

Présents en faibles concentrations dans la membrane plasmique, les phospholipides d'inositol sont des lipides qui peuvent également être convertis en seconds messagers. Comme ces molécules sont des composants membranaires, elles sont situées à proximité de récepteurs liés à la membrane et peuvent facilement interagir avec eux. Le phosphatidylinositol (PI) est le principal phospholipide qui joue un rôle dans la signalisation cellulaire. Les enzymes appelées kinases phosphorylent le PI pour former du PI-phosphate (PIP) et du PI-bisphosphate (PIP ₂).

L'enzyme phospholipase C clive la PIP ₂ pour former du diacylglycérol (DAG) et de l'inositol triphosphate (IP ₃) (Figure\(\PageIndex{4}\)). Ces produits du clivage du PIP ₂ servent de seconds messagers. Le diacylglycérol (DAG) reste dans la membrane plasmique et active la protéine kinase C (PKC), qui phosphoryle ensuite les résidus de sérine et de thréonine dans ses protéines cibles. L'IP ₃ diffuse dans le cytoplasme et se lie aux canaux calciques dépendants des ligands du réticulum endoplasmique pour libérer du Ca ²⁺ qui poursuit la cascade de signaux.

Figure\(\PageIndex{4}\) : L'enzyme phospholipase C décompose la PIP ₂ en IP ₃ et en DAG, qui servent tous deux de messagers secondaires.

Résumé

La liaison du ligand au récepteur permet la transduction du signal à travers la cellule. La chaîne d'événements qui transmet le signal à travers la cellule est appelée voie de signalisation ou cascade. Les voies de signalisation sont souvent très complexes en raison de l'interaction entre différentes protéines. L'un des principaux composants des cascades de signalisation cellulaire est la phosphorylation des molécules par des enzymes appelées kinases. La phosphorylation ajoute un groupe phosphate aux résidus de sérine, de thréonine et de tyrosine d'une protéine, modifiant leur forme et activant ou inactivant la protéine. Les petites molécules comme les nucléotides peuvent également être phosphorylées. Les seconds messagers sont de petites molécules non protéiques qui sont utilisées pour transmettre un signal au sein d'une cellule. Quelques exemples de seconds messagers sont les ions calcium (Ca ²⁺), l'AMP cyclique (AMPc), le diacylglycérol (DAG) et l'inositol triphosphate (IP ₃).

Connexions artistiques

Figure\(\PageIndex{1}\) : Dans certains cancers, l'activité GTPase de la protéine G RAS est inhibée. Cela signifie que la protéine RAS ne peut plus hydrolyser le GTP en GDP. Quel effet cela aurait-il sur les événements cellulaires en aval ?

Réponse

L'ERK deviendrait activée de façon permanente, entraînant la prolifération cellulaire, la migration, l'adhésion et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. L'apoptose serait inhibée.

Lexique

AMP cyclique (AMPc)

deuxième messager dérivé de l'ATP

kinase dépendante de l'AMP cyclique

(également, protéine kinase A, ou PKA) kinase activée par liaison à l'AMPc

diacylglycérol (DAG)

produit de clivage du PIP ₂ utilisé pour la signalisation au sein de la membrane plasmique

variateur

composé chimique formé lorsque deux molécules se rejoignent

dimérisation

(des protéines réceptrices) interaction de deux protéines réceptrices pour former un complexe fonctionnel appelé dimère

phospholipide d'inositol

lipide présent à de faibles concentrations dans la membrane plasmique qui est converti en un second messager ; son groupe principal hydrophile est l'inositol (un hydrate de carbone)

inositol triphosphate (IP ₃)

produit de clivage du PIP ₂ utilisé pour la signalisation au sein de la cellule

kinase

enzyme qui catalyse le transfert d'un groupe phosphate de l'ATP vers une autre molécule

deuxième messager

petite molécule non protéique qui propage un signal dans la cellule après que l'activation d'un récepteur provoque sa libération

intégration du signal

interaction de signaux provenant d'au moins deux récepteurs de surface cellulaire différents qui fusionnent pour activer la même réponse dans la cellule

transduction du signal

propagation du signal à travers le cytoplasme (et parfois aussi le noyau) de la cellule

voie de signalisation

(également cascade de signalisation) chaîne d'événements qui se produisent dans le cytoplasme de la cellule pour propager le signal provenant de la membrane plasmique et produire une réponse