17.5: 基因组学和蛋白质组学

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培养技能

解释系统生物学
描述蛋白质组
定义蛋白质特征

蛋白质是基因的最终产物，有助于发挥基因编码的功能。蛋白质由氨基酸组成，在细胞中起着重要作用。所有酶（核酶除外）都是作为催化剂影响反应速率的蛋白质。蛋白质也是调节分子，有些是激素。转运蛋白，例如血红蛋白，有助于将氧气输送到各个器官。抵御外来颗粒的抗体也是蛋白质。在患病状态下，由于遗传水平的变化或对特定蛋白质的直接影响，蛋白质功能可能会受到损害。

蛋白质组是由一种细胞类型产生的整套蛋白质。蛋白质组可以利用基因组知识进行研究，因为基因编码 mRNA，而 mRNA 编码蛋白质。尽管 mRNA 分析是朝正确方向迈出的一步，但并非所有 mRNA 都转化为蛋白质。对蛋白质组功能的研究称为蛋白质组学。蛋白质组学是对基因组学的补充，在科学家想要检验他们基于基因的假设时很有用。尽管多细胞生物的所有细胞都具有相同的基因集，但在不同组织中产生的蛋白质集是不同的，依赖于基因表达。因此，基因组是恒定的，但蛋白质组各不相同，并且在生物体内是动态的。此外，RNA可以交替拼接（切割和粘贴以产生新的组合和新的蛋白质），许多蛋白质在翻译后通过蛋白水解裂解、磷酸化、糖基化和泛素化等过程进行修饰。还有蛋白质与蛋白质的相互作用，这使蛋白质组的研究复杂化。尽管基因组提供了蓝图，但最终的结构取决于几个因素，这些因素可能会改变生成蛋白质组的事件的进展。

代谢组学与基因组学和蛋白质组学有关。代谢组学涉及对生物体中发现的小分子代谢物的研究。代谢组是与生物体遗传组成有关的一整套代谢物。代谢组学为比较基因组成和物理特征，以及基因组成和环境因素提供了机会。代谢组研究的目标是识别、量化和分类活生物体组织和体液中发现的所有代谢物。

蛋白质分析的基本技术

蛋白质组学的最终目标是鉴定或比较特定条件下从给定基因组表达的蛋白质，研究蛋白质之间的相互作用，并利用这些信息来预测细胞行为或开发药物靶标。正如使用 DNA 测序的基本技术分析基因组一样，蛋白质组学也需要蛋白质分析技术。蛋白质分析的基本技术，类似于DNA测序，是质谱法。质谱法用于识别和确定分子的特性。光谱学的进步使研究人员能够分析非常少量的蛋白质样本。例如，X射线晶体学使科学家能够以原子分辨率确定蛋白质晶体的三维结构。另一种蛋白质成像技术是核磁共振（NMR），它利用原子的磁性来确定水溶液中蛋白质的三维结构。蛋白质微阵列也被用来研究蛋白质之间的相互作用。对基本双杂交筛查（图\(\PageIndex{1}\)）的大规模改编为蛋白质微阵列提供了基础。计算机软件用于分析为蛋白质组学分析生成的大量数据。

基因组和蛋白质组规模分析是系统生物学的一部分。系统生物学是基于系统内部相互作用对整个生物系统（基因组和蛋白质组）的研究。欧洲生物信息学研究所和人类蛋白质组组织（HUPO）正在开发和建立有效的工具来整理大量的系统生物学数据。由于蛋白质是基因的直接产物，反映了基因组层面的活性，因此使用蛋白质组比较不同细胞的蛋白质谱以鉴定参与疾病过程的蛋白质和基因是很自然的。大多数药物试验都以蛋白质为目标。从蛋白质组学获得的信息正被用来鉴定新药并了解其作用机制。

在双杂交筛选中，转录因子的结合结构域与激活剂结构域分离。诱饵蛋白附着在转录因子的DNA结合结构域上，猎物蛋白附着在激活剂结构域上。如果猎物抓住了诱饵（换句话说，与诱饵结合），则会转录报告基因。如果猎物没有捕获诱饵，则不会发生转录。科学家使用这种转录激活来确定诱饵和猎物之间是否发生了相互作用。 — 图\(\PageIndex{1}\)：双杂交筛选用于确定两种蛋白质是否相互作用。在这种方法中，转录因子被分裂成DNA结合结构域（BD）和激活物结构域（AD）。在没有激活剂结构域的情况下，结合结构域能够结合启动子，但它不会开启转录。一种叫做诱饵的蛋白质附着在 BD 上，一种叫做猎物的蛋白质附着在 AD 上。只有猎物 “抓住” 诱饵时才会发生转录。

用于蛋白质组学分析的技术面临的挑战是难以检测少量蛋白质。尽管质谱法有利于检测少量蛋白质，但病变状态下蛋白质表达的变化可能难以辨别。蛋白质是天然不稳定的分子，这使得蛋白质组学分析比基因组分析困难得多。

癌症蛋白质组学

正在研究患有特定疾病的患者的基因组和蛋白质组，以了解该疾病的遗传基础。用蛋白质组学方法研究的最突出的疾病是癌症。蛋白质组学方法被用来改善癌症的筛查和早期发现；这是通过鉴定其表达受疾病过程影响的蛋白质来实现的。单个蛋白质被称为生物标志物，而一组表达水平改变的蛋白质称为蛋白质特征。为了使生物标志物或蛋白质特征可用作癌症早期筛查和检测的候选物，它必须分泌在体液中，例如汗液、血液或尿液，这样才能以非侵入性的方式进行大规模筛查。目前使用生物标志物早期发现癌症的问题是假阴性结果的发生率很高。假阴性是错误的测试结果，本应为阳性。换句话说，许多癌症病例未被发现，这使得生物标志物不可靠。癌症检测中使用的蛋白质生物标志物的一些例子包括用于卵巢癌的 CA-125 和用于前列腺癌的 PSA。在检测癌细胞方面，蛋白质特征可能比生物标志物更可靠。蛋白质组学还被用于制定个性化治疗计划，其中包括预测个人是否会对特定药物产生反应以及个人可能经历的副作用。蛋白质组学还被用来预测疾病复发的可能性。

国家癌症研究所制定了改善癌症检测和治疗的计划。癌症临床蛋白质组学技术和早期检测研究网络旨在识别不同类型癌症特有的蛋白质特征。生物医学蛋白质组学计划旨在识别蛋白质特征并为癌症患者设计有效的疗法。

摘要

蛋白质组学是对特定类型细胞在特定环境条件下表达的整套蛋白质的研究。在多细胞生物体中，不同的细胞类型会有不同的蛋白质组，这些蛋白质组会随着环境的变化而变化。与基因组不同，蛋白质组是动态的，不断变化，这使得它比仅了解基因组更复杂，更有用。

蛋白质组学方法依赖于蛋白质分析；这些技术正在不断升级。蛋白质组学已被用于研究不同类型的癌症。不同的生物标志物和蛋白质特征被用来分析每种类型的癌症。未来的目标是为每个人制定个性化的治疗计划。

词汇表

生物标志物: 在患病状态下独特产生的个体蛋白质

假阴性: 本应为阳性的错误测试结果

代谢组: 与生物体遗传构成有关的全套代谢物

代谢组学: 研究生物体中发现的小分子代谢物

蛋白质特征: 一组处于病态的独特表达蛋白质

蛋白质组: 一种细胞类型产生的整套蛋白质

蛋白质组学: 蛋白质组功能研究

系统生物学: 根据系统内部的相互作用研究整个生物系统（基因组和蛋白质组）