16.7：癌症和基因调控

培养技能

• 描述基因表达的变化如何导致癌症
• 解释不同水平的基因表达变化如何破坏细胞周期
• 讨论如何理解基因表达的调控可以带来更好的药物设计

癌症不是一种单一的疾病，而是包括许多不同的疾病。 在癌细胞中，突变会改变细胞周期控制，细胞不会像往常一样停止生长。 突变还可以改变细胞在细胞周期中的生长速度或进展。 改变生长速度的基因修饰的一个例子是细胞周期蛋白B的磷酸化增加，细胞周期B是一种控制细胞在细胞周期中进展的蛋白质，也是细胞周期检查点蛋白。

为了使细胞在细胞周期的每个阶段移动，细胞必须通过检查点。 这样可以确保细胞正确完成该步骤，并且没有遇到任何会改变其功能的突变。 许多蛋白质，包括细胞周期蛋白 B，控制着这些检查点。 细胞周期蛋白 B 的磷酸化是一种翻译后事件，它改变了其功能。 因此，即使细胞中存在突变并且应终止其生长，细胞也可以在细胞周期中不受阻碍地发展。 细胞周期蛋白 B 的这种翻译后变化使其无法控制细胞周期，并促成癌症的发展。

癌症：基因表达改变的疾病

癌症可以说是一种基因表达改变的疾病。 有许多蛋白质被开启或关闭（基因激活或基因沉默），这些蛋白质会极大地改变细胞的整体活性。 在该细胞中无法正常表达的基因可以开启并以高水平表达。 这可能是基因突变或基因调控变化（表观遗传学、转录、转录后、翻译或翻译后）的结果。

可以在癌症中检测到表观遗传调节、转录、RNA稳定性、蛋白质翻译和翻译后控制的变化。 虽然这些变化不是同时发生在一个癌症中，但是在观察不同个体的不同部位的癌症时，可以检测到每个水平的变化。 因此，组蛋白乙酰化（导致基因沉默的表观遗传学修饰）、通过磷酸化激活转录因子、RNA稳定性增加、翻译控制增强以及蛋白质修饰的变化都可以在某个时候在各种癌细胞中检测到。 科学家们正在努力了解导致某些类型癌症的常见变化，或者如何利用修饰来破坏肿瘤细胞。

肿瘤抑制基因、癌基因和癌症

在正常细胞中，一些基因的作用是防止过量、不当的细胞生长。 这些是肿瘤抑制基因，它们在正常细胞中活跃以防止不受控制的细胞生长。 细胞中有许多抑制肿瘤的基因。 研究最多的肿瘤抑制基因是p53，它在 50% 以上的癌症类型中发生了突变。 p53 蛋白本身起到转录因子的作用。 它可以与基因启动子中的位点结合以启动转录。 因此，癌症中p53的突变将极大地改变其靶基因的转录活性。

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观看此动画，详细了解如何使用 p53 抗击癌症。

原癌基因是阳性的细胞周期调节剂。 突变后，原癌基因可以变成癌基因并导致癌症。 癌基因的过度表达会导致不受控制的细胞生长。 这是因为癌基因可以改变另一个直接或间接控制细胞生长的基因的转录活性、稳定性或蛋白质翻译。 与癌症有关的癌基因的一个例子是一种叫做 myc 的蛋白质。 Myc 是一种转录因子，在伯克特淋巴瘤（一种淋巴系统癌）中被异常激活。 myc 的过度表达会将正常的 B 细胞转化为继续无法控制地生长的癌细胞。 高 B 细胞数可能导致肿瘤，干扰正常的身体机能。 伯克特淋巴瘤患者的下巴或口腔中可能会出现肿瘤，干扰进食能力。

癌症和表观遗传学改变

通过表观遗传机制沉默基因在癌细胞中也很常见。 组蛋白和DNA存在与沉默基因相关的特征性修饰。 在癌细胞中，沉默基因启动子区域的DNA在CpG岛上的胞嘧啶DNA残基上被甲基化。 围绕该区域的组蛋白缺乏基因在正常细胞中表达时存在的乙酰化修饰。 这种DNA甲基化和组蛋白脱乙酰化（导致基因沉默的表观遗传学修饰）的组合在癌症中很常见。 当这些修改发生时，存在于该染色体区域的基因就会被沉默。 科学家越来越了解癌症的表观遗传学变化是如何改变的。 由于这些变化是暂时的，可以逆转 —— 例如，通过阻止去除乙酰基团的组蛋白去乙酰化酶的作用，或者通过在 DNA 中的胞嘧啶中添加甲基的 DNA 甲基转移酶的作用 —— 因此有可能设计出新的药物和新疗法来利用这些过程的可逆性质。 事实上，许多研究人员正在测试如何在癌细胞中重新开启沉默基因，以帮助重建正常的生长模式。

许多其他疾病（从过敏到炎症再到自闭症）的发展所涉及的基因被认为受表观遗传机制的调节。 随着我们对如何控制基因的认识不断加深，治疗癌症等疾病的新方法将会出现。

癌症和转录控制

导致癌症的细胞的改变会影响基因表达的转录控制。 激活转录因子的突变，例如磷酸化增加，可以增加转录因子与启动子中结合位点的结合。 这可能导致该基因的转录激活增加，从而导致细胞生长改变。 或者，启动子或增强子区域的DNA突变可以提高转录因子的结合能力。 这也可能导致癌细胞中出现的转录增加和异常基因表达。

研究人员一直在研究如何控制癌症中基因表达的转录激活。 确定转录因子是如何结合的，或者是激活可以关闭基因的途径，从而产生了治疗癌症的新药物和新方法。 例如，在乳腺癌中，许多蛋白质被过度表达。 这可能导致增加转录的关键转录因子的磷酸化增加。 其中一个例子是表皮生长因子受体（EGFR）在一部分乳腺癌中的过度表达。 表皮生长因子途径激活许多蛋白激酶，而这些蛋白激酶反过来又激活许多控制参与细胞生长的基因的转录因子。 已经开发出防止表皮生长因子激活的新药并用于治疗这些癌症。

癌症和转录后控制

基因转录后控制的变化也可能导致癌症。 最近，几组研究人员表明，特定的癌症已经改变了miRNA的表达。 由于 miRNA 与 RNA 分子的 3' UTR 结合以降解它们，因此过度表达这些 miRNA 可能不利于正常的细胞活动。 过多的 miRNA 会显著减少 RNA 群体，从而导致蛋白表达下降。 多项研究表明，特定癌症类型的miRNA群体发生了变化。 看来在乳腺癌细胞中表达的miRNA子集与肺癌细胞甚至正常乳腺细胞中表达的亚集有很大不同。 这表明miRNA活性的改变可以促进乳腺癌细胞的生长。 这些类型的研究还表明，如果某些miRNA仅在癌细胞中特异表达，则它们可能成为潜在的药物靶点。 因此，可以想象，关闭癌症中miRNA表达的新药可能是治疗癌症的有效方法。

癌症与转化/翻译后控制

有许多例子说明癌症中蛋白质的翻译或翻译后修饰是如何产生的。 在癌细胞中发现了修饰，从蛋白质翻译的增加到蛋白质磷酸化的变化，再到蛋白质的替代剪接变体。 在结肠癌细胞中可以看到一个例子，说明另一种形式的蛋白质的表达如何产生截然不同的结果。 C-flip 蛋白是一种参与介导细胞死亡途径的蛋白质，有两种形式：长（c-flipl）和短（c-flips）。 这两种形式似乎都参与了正常细胞中受控细胞死亡机制的启动。 但是，在结肠癌细胞中，长型的表达会导致细胞生长增加而不是细胞死亡。 显然，错误蛋白质的表达会极大地改变细胞功能并助长癌症的发展。

对抗癌症的新药：靶向疗法

科学家们正在利用已知的关于在包括癌症在内的疾病状态中调节基因表达的知识来开发治疗和预防疾病发展的新方法。 许多科学家正在根据个体肿瘤内的基因表达模式设计药物。 这种可以为个人量身定制疗法和药物的想法催生了个性化医疗领域。 随着对基因调控和基因功能的了解的增强，药物可以设计成特异性靶向患病细胞，而不会损害健康细胞。 一些被称为靶向疗法的新药利用特定蛋白质的过度表达或基因的突变来开发治疗疾病的新药。 其中一个例子是使用抗表皮生长因子受体药物治疗表皮生长因子蛋白含量非常高的乳腺癌肿瘤子集。 毫无疑问，随着科学家对基因表达变化如何导致癌症的了解越来越多，将会开发出更多的靶向疗法。

职业联系：临床试验协调员

临床试验协调员是管理临床试验程序的人。 这项工作包括协调患者日程安排和预约，保存详细记录，建立数据库以跟踪患者（尤其是长期随访研究），确保获得并接受适当的文件，以及与护士和医生合作促进试验和公布结果。 临床试验协调员可能具有科学背景，例如护理学位或其他证书。 曾在科学实验室或临床办公室工作过的人也有资格成为临床试验协调员。 这些工作通常在医院；但是，一些诊所和医生办公室也进行临床试验，并可能聘请协调员。

摘要

癌症可以说是一种基因表达改变的疾病。 在某个时间点，可以在某种形式的癌症中检测到真核生物基因表达的各个水平的变化。 为了了解基因表达的变化如何导致癌症，了解正常细胞中基因调控的每个阶段是如何运作的，至关重要。 通过了解正常、非病变细胞的控制机制，科学家将更容易理解包括癌症等复杂疾病状态在内的疾病状态出了什么问题。

词汇表

DNA 甲基化

导致基因沉默的表观遗传学修饰；常见于癌细胞中

组蛋白乙酰化

导致基因沉默的表观遗传学修饰；常见于癌细胞中的癌细胞中

myc

导致许多癌细胞癌症的癌基因