10.12: ضد درد

الف) داروهای شبیه آسپرین

داروهای ضد التهابی، ضد درد و ضد تب یک گروه ناهمگن از ترکیبات هستند که اغلب از لحاظ شیمیایی غیر مرتبط هستند (اگر چه اکثر آنها اسیدهای آلی هستند)، که با این وجود برخی از اقدامات درمانی و عوارض جانبی را به اشتراک می گذارند. نمونه اولیه آسپرین است؛ از این رو این ترکیبات اغلب به عنوان داروهای آسپیرین نامیده می شوند. تمام داروهای شبه آسپیرین ضد تب، ضد درد و ضد التهاب هستند، اما تفاوت های مهمی در فعالیت های آنها وجود دارد. به عنوان مثال، استامینوفن ضد تب و ضد درد است اما فقط ضعیف ضد التهاب است. دلیل این تفاوت ها روشن نیست؛ تغییرات در حساسیت آنزیم ها در بافت های هدف ممکن است مهم باشد.

هنگامی که به عنوان ضد درد استفاده می شود، این داروها معمولا تنها در برابر درد با شدت کم تا متوسط، به ویژه در ارتباط با التهاب موثر هستند. داروهای آسپیرین درک روش های حسی غیر از درد را تغییر نمی دهند. نوع درد مهم است؛ درد مزمن بعد از عمل یا درد ناشی از التهاب به ویژه توسط داروهای آسپیرین مانند کنترل می شود، در حالی که درد ناشی از احشای توخالی معمولاً تسکین نمی یابد.

به عنوان داروهای ضد تب، داروهای آسپیرین مانند دمای بدن را در حالت های تب کاهش می دهند. اگرچه همه این داروها ضد تب و ضد درد هستند، برخی از آنها به دلیل سمیت برای استفاده روزمره یا طولانی مدت مناسب نیستند. فنیل بوتاکسون یک مثال است. این دسته از داروها کاربرد بالینی اصلی خود را به عنوان عوامل ضد التهابی در درمان اختلالات عضلانی اسکلتی مانند آرتریت روماتوئید، استئوآرتریت و اسپوندیلیت آنکیلوزان پیدا می کند. به طور کلی، داروهای آسپیرین مانند تنها تسکین علائم درد و التهاب مرتبط با بیماری را فراهم می کنند و پیشرفت آسیب پاتولوژیک را متوقف نمی کنند.

شیمی عمل

پیشرفت قابل توجهی در توضیح مکانیسم عمل داروهای آسپیرین صورت گرفته است و اکنون می توان درک کرد که چرا چنین عوامل ناهمگن همان فعالیت های درمانی اولیه و اغلب عوارض جانبی مشابه دارند. در واقع، به نظر می رسد فعالیت درمانی آنها تا حد زیادی به مهار مسیرهای بیوشیمیایی تعریف شده مسئول بیوسنتز پروستاگلاندین ها بستگی دارد (شکل زیر را ببینید) و autacoids مرتبط.

داروهای آسپیرین مانند تبدیل اسید آراشیدونیک به اندوپروکسید ناپایدار میانی، PGG2، که توسط سیکلواکسیژناز کاتالیز می شود، مهار می کنند. عوامل فردی حالت های مختلفی از فعالیت مهاری بر روی سیکلواکسیژناز دارند. آسپرین خود یک سرین را در محل فعال آنزیم استیله می کند. پلاکت ها به ویژه به این عمل حساس هستند زیرا (بر خلاف بسیاری از سلول های دیگر) آنها قادر به بازسازی آنزیم نیستند، احتمالا به این دلیل که آنها ظرفیت کمی برای بیوسنتز پروتئین دارند. از نظر عملی این بدان معنی است که یک دوز واحد آسپرین سیکلواکسیژناز پلاکت را برای زندگی پلاکت مهار می کند (8 تا 10 روز)؛ در انسان یک دوز به اندازه 40 میلی گرم در روز برای تولید این اثر کافی است. برخلاف آسپرین، سالیسیلیک اسید ظرفیت استیلاسیون ندارد و در برابر سیکلواکسیژناز در شرایط آزمایشگاهی تقریباً غیرفعال است. با این وجود، آن را به عنوان آسپرین در کاهش سنتز پروستاگلاندین ها در in vivo فعال است. اساس این عمل و در نتیجه اثر ضد التهابی اسید سالیسیلیک به وضوح درک نشده است. از آنجا که آسپرین به سرعت به اسید سالیسیلیک در داخل بدن هیدرولیز می شود (نیمه عمر در پلاسمای انسان، حدود 15 دقیقه)، گونه های استیله شده و غیر استیله شده احتمالا به عنوان نهادهای دارویی متمایز عمل می کنند.

بسیاری از دیگر داروهای رایج آسپیرین مهارکننده های برگشت ناپذیر سیکلواکسیژناز هستند، اگر چه برخی از استثنائات وجود دارد. برای ایندومتاسین، حالت مهار به ویژه پیچیده است و احتمالا شامل یک سایت در آنزیم متفاوت از آن است که توسط آسپرین استیله شده است.

درد

پروستاگلاندین ها به ویژه با ایجاد درد همراه با آسیب یا التهاب همراه است. دوزهای زیاد PGE2 یا PGF2 a، که به زنان از طریق تزریق برای ایجاد سقط جنین داده می شود، باعث درد شدید موضعی می شود. پروستاگلاندین ها همچنین می توانند باعث سردرد و درد عروقی در هنگام تزریق داخل وریدی در انسان شوند. در حالی که دوز پروستاگلاندین های مورد نیاز برای ایجاد درد در مقایسه با غلظت های مورد انتظار در in vivo بالا است، القاء هیپرآلژزی زمانی رخ می دهد که مقادیر دقیقه PGE1 به صورت داخل پوستی به انسان داده می شود. علاوه بر این، در آزمایشات انجام شده در انسان که تزریق جداگانه PGE1، برادیکینین یا هیستامین باعث درد نمی شود، درد قابل توجهی هنگام اضافه شدن PGE1 به برادیکینین یا هیستامین تجربه شد. هنگامی که PGE1 با هیستامین تزریق شد، خارش نیز مشاهده شد.

تب

هیپوتالاموس نقطه تنظیم شده ای را تنظیم می کند که در آن دمای بدن حفظ می شود. در تب، این نقطه تنظیم بالا می رود و داروهای آسپیرین مانند بازگشت آن به حالت عادی را ترویج می کنند. این داروها دمای بدن را تحت تاثیر قرار نمی دهند، زمانی که توسط عوامل مانند ورزش یا افزایش دمای اطراف افزایش می یابد.

تب ممکن است در نتیجه عفونت، آسیب بافتی، التهاب، رد پیوند، بدخیمی یا سایر حالات بیماری باشد. بسیاری از میکروارگانیسم ها می توانند باعث تب شوند. شواهدی وجود دارد که اندوتوکسین های باکتریایی با تحریک بیوسنتز و آزاد شدن توسط نوتروفیل ها و سایر سلول های یک پیروژن درون زا، یک پروتئین با وزن مولکولی 10،000 تا 20،000 عمل می کنند. دیدگاه فعلی این است که پیروژن درون زا از گردش عمومی به سیستم عصبی مرکزی منتقل می شود، جایی که بر روی مکان های گسسته در مغز، به ویژه منطقه هیپوتالاموس پیش بینایی عمل می کند. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد افزایش دمای بدن ناشی از آزاد شدن پروستاگلاندین ها است و داروهای شبه آسپیرین با مهار سنتز این مواد، اثرات پیروژن درون زا را سرکوب می کنند. این شواهد شامل توانایی پروستاگلاندین ها، به ویژه PGE2، برای تولید تب در هنگام تزریق به بطن های مغزی یا هنگام آلوده شدن به هیپوتالاموس است. تب یک عارضه جانبی مکرر پروستاگلاندین ها است که آنها به زنان به عنوان سقط جنین تجویز می شوند. علاوه بر این، برخی از مطالعات افزایش مواد شبه پروستاگلاندین در مایع مغزی نخاعی را در هنگام تزریق داخل وریدی نشان داده اند. تب تولید شده توسط تجویز پیروژن، اما نه توسط پروستاگلاندین ها، توسط داروهای آسپیرین کاهش می یابد.

عوارض جانبی

آسپرین بسیار مفید است، اما عوارض جانبی زیادی دارد و بنابراین باید با دقت مورد استفاده قرار گیرد. مانند بسیاری از داروهای قوی، مصرف بیش از حد آسپرین یا سالیسیلاتها میتواند کشنده باشد. اگر یک کودک یا بزرگسال بیش از حد آسپرین مصرف کند، استفراغ را برای خالی کردن داروی جذب نشده از معده (اگر فرد هنوز بیدار و هوشیار است) ایجاد کنید. بلافاصله مراقبت های پزشکی اضطراری را دریافت کنید.

شایع ترین عوارض جانبی آسپرین سوزش سر دل و سایر علائم تحریک معده مانند سوء هاضمه، درد، تهوع و استفراغ است. تحریک معده ممکن است منجر به خونریزی از معده شود، که ممکن است باعث ایجاد مدفوع سیاه شود. این علائم ممکن است با مصرف آسپرین همراه با وعده های غذایی، با یک آنتی اسید، با یک لیوان شیر، یا با مصرف آسپرین با پوشش روده یا زمان آزاد کاهش یابد. همچنین بهتر است آسپرین را با الکل یا قهوه (یا سایر نوشیدنی های حاوی کافئین مانند چای یا کاکائو و بسیاری از نوشیدنی های غیر الکلی) مصرف نکنید. الکل و کافئین معده را نسبت به تحریک حساس تر می کند. داروهای سالیسیلاتی غیر آسپیرین گاهی اوقات برای معده کمتر تحریک کننده هستند و ممکن است توسط پزشک جایگزین آسپرین شوند.

تعداد کمی از افراد مبتلا به آسم، تب یونجه، احتقان بینی یا کهیر ناشی از آسپرین یا داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) می شوند. این افراد هرگز نباید آسپرین مصرف کنند و همچنین افرادی که معده فعال یا زخم اثنی عشر دارند نیز نباید مصرف کنند. هرکسی که تا به حال زخم معده داشته است باید در مورد مصرف آسپرین بسیار مراقب باشد زیرا می تواند منجر به عود شود.

آسپرین شناخته شده است که در عملکرد پلاکت ها دخالت می کند. در نتیجه، برخی از افرادی که مقدار زیادی آسپرین مصرف می کنند، کبودی پوست را تجربه می کنند. بنابراین، افرادی که مشکلات خونریزی شدید دارند نباید آسپرین مصرف کنند. همچنین به خاطر داشته باشید که آسپرین نباید 10 تا 14 روز قبل از جراحی (از جمله جراحی دهان) مصرف شود تا از خونریزی بیش از حد در حین یا بعد از عمل جلوگیری شود. این عوارض جانبی احتمالا به توانایی داروهای آسپیرین برای جلوگیری از بیوسنتز پروستاگلاندین درون زا بستگی دارد. به نظر می رسد عملکرد پلاکت مختل می شود زیرا داروهای آسپیرین مانند از تشکیل پلاکت های ترومبوزان A2 (TXA2)، یک عامل جمع کننده قوی جلوگیری می کنند. این باعث تمایل این داروها برای افزایش زمان خونریزی می شود.

آسپرین مصرف اکسیژن توسط بدن را افزایش می دهد، تولید دی اکسید کربن را افزایش می دهد - اثری که تنفس را تحریک می کند. بنابراین، مصرف بیش از حد آسپرین اغلب با افزایش قابل توجهی در میزان تنفس مشخص می شود، که باعث می شود فرد بیش از حد مصرف شده نفس نفس بکشد. این اتفاق منجر به عواقب متابولیکی شدید دیگر می شود.

طولانی شدن حاملگی توسط داروهای آسپیرین در هر دو حیوان تجربی و زن انسان نشان داده شده است. علاوه بر این، پروستاگلاندین های سری E و F عوامل قوی رحم هستند و بیوسنتز آنها توسط رحم به طور چشمگیری در ساعت های قبل از زایمان افزایش می یابد. بنابراین فرض بر این است که پروستاگلاندین ها نقش مهمی در شروع و پیشرفت زایمان و زایمان دارند.

دوزهای بالای سالیسیلت ممکن است باعث زنگ زدن در گوش و ناشنوایی جزئی شود. با این حال، گاهی اوقات، این علائم نشان دهنده مصرف بیش از حد خفیف است که می تواند جدی تر شود.

آسپرین و NSAID ها گاهی اوقات بر عملکرد طبیعی کلیه ها تأثیر می گذارند و داروهای شبه آسپیرین با کاهش مهار بازجذب کلرید و عملکرد هورمون ضد ادرار ناشی از پروستاگلاندین باعث حفظ نمک و آب می شوند. این ممکن است باعث ایجاد ادم در برخی از بیماران مبتلا به آرتریت شود که با یک داروی آسپیرین درمان می شوند.

گزارش های اخیر حاکی از آن است که ممکن است ارتباطی بین استفاده از آسپرین و ایجاد سندرم ری وجود داشته باشد. سندرم ری یک بیماری نادر اما احتمالا کشنده است که اغلب در کودکان و نوجوانان دیده می شود. این بیماری معمولاً بر کسانی که از آبله مرغان یا بیماری ویروسی مانند آنفولانزا بهبود می یابند تأثیر می گذارد. این گزارش ها نگرانی هایی را در متخصصان اطفال (پزشکانی که در درمان کودکان تخصص دارند) و والدین کودکان مبتلا به آرتریت که نیاز به مصرف دوزهای زیادی از آسپرین برای کنترل بیماری خود دارند، ایجاد کرده است.

آسپرین

در ایالات متحده، حدود 10 تا 20 هزار تن آسپرین هر ساله مصرف می شود؛ این محبوب ترین مسکن ما است. آسپرین یکی از موثرترین داروهای ضد درد، تب بر و ضد التهاب است.

ساختار شیمیایی

استامینوفن (تیلنول)

استامینوفن یک جایگزین موثر برای آسپرین به عنوان یک عامل ضد درد و ضد تب است. با این حال، اثر ضد التهابی آن جزئی است و از نظر بالینی مفید نیست. به طور معمول احساس می شود که استامینوفن ممکن است عوارض جانبی کمتری نسبت به آسپرین داشته باشد، اما باید توجه داشت که مصرف بیش از حد حاد ممکن است باعث آسیب شدید یا حتی کشنده کبد شود. استامینوفن تجمع پلاکتی را مهار نمی‌کند و بنابراین برای جلوگیری از لخته شدن عروق مفید نیست.

عوارض جانبی معمولاً کمتر از آسپرین است. این دارو پریشانی معده کمتری ایجاد می کند و صدای زنگ کمتری در گوش ایجاد می کند. با این حال، همانطور که قبلا گفته شد، مصرف بیش از حد می تواند منجر به آسیب شدید کبد شود.

ثابت شده است که استامینوفن جایگزین مناسبی برای آسپرین است، زمانی که اثر ضد درد یا تب بر مورد نظر است، به ویژه در بیمارانی که نمی توانند آسپرین را تحمل کنند. این ممکن است شامل بیماران مبتلا به بیماری زخم معده از ناراحتی معده و یا کسانی که در آنها عمل ضد انعقادی آسپرین ممکن است نامطلوب باشد.

آسپرین اغلب با استامینوفن در یک قرص برای تسکین آرتریت و سایر شرایط دردناک ترکیب می شود. گاهی اوقات داروهای دیگری مانند کافئین، آنتی هیستامین، عوامل خشک کننده بینی و آرام بخش نیز اضافه می شوند. اگر چه برخی از این آماده سازی ها ممکن است برای برخی از شرایط حاد مانند سرماخوردگی یا سردرد استفاده ویژه ای داشته باشند، اما نباید برای فرم مزمن (طولانی مدت) آرتریت مصرف شوند. در صورت نیاز به ترکیب، هر دارو باید جداگانه تجویز شود. دوز هر یک باید به صورت جداگانه تنظیم شود تا بیشترین سود را با کمترین عوارض جانبی به دست آورد.

محققان فعالیت تسکین دهنده درد استامینوفن را به توانایی دارو در بالا بردن آستانه درد نسبت می دهند، اگرچه مکانیسم های دقیق درگیر در این فرآیند به وضوح مشخص نشده است. اثر ضد تب یا کاهش دهنده تب استامینوفن به مراتب بهتر درک شده است. تحقیقات نشان می دهد که این دارو با جلوگیری از تشکیل و انتشار پروستاگلاندین ها در سیستم عصبی مرکزی، مانع از عمل عوامل تولید کننده تب در مراکز تنظیم کننده حرارت مغز می شود. با این حال، بر خلاف آسپرین و سایر NSAID ها، استامینوفن تاثیر قابل توجهی بر پروستاگلاندین های درگیر در سایر فرآیندهای بدن ندارد.

علیرغم ادعاهای مخالف، ناراحتی معده و سمیت کبدی از نظر آماری به همان اندازه با استامینوفن مشکل است که با داروهای مشابه آسپیرین. استامینوفن به طور معمول در کبد و کلیه توسط آنزیم های P450 متابولیزه می شود. هیچ سمیت با دوزهای درمانی مشاهده نمی شود، با این حال، پس از مصرف مقادیر زیاد (> 2000 میلی گرم بر کیلوگرم)، متابولیت بسیار واکنش پذیر، N-acetyl-P-benzoquinoneimine، تولید می شود (شکل زیر را ببینید). این گونه حدواسط الکتروفیل است که با گلوتاتیون به یک ترکیب غیر سمی کونژوگه می‌شود. مصرف بیش از حد گلوتاتیون را کاهش می دهد و N-acetyl-P-benzoquinone با بخش های نوکلئوفیلی (گروه های سولفدریل) پروتئین سلول حیاتی کبد واکنش نشان می دهد. این منجر به اختلال عملکرد سلولی و سمیت کبدی و کلیوی می شود. درمان پادزهر شامل مکمل های اسید آمینه برای پر کردن گلوتاتیون است. آنزیم های متابولیزه کننده P450 تا حدودی در شخصیت بین کبد و کلیه متفاوت است. عواملی که باعث افزایش سمیت کلیوی می شوند شامل بیماری مزمن کبدی، احتمالاً جنسیت، توهین همزمان کلیه و شرایطی است که فعالیت سیستم های آنزیمی متابولیزه کننده P450 را تغییر می دهد.

سایر داروهای مشابه آسپیرین

سایر داروهای شبه آسپیرین شامل دیفلونیزال، فنیل بوتازون، آپازون، ایندومتاسین، سولینداک، فنامات، تولمتین، ایبوپروفن (شکل زیر را ببینید) و پیروکسیکام است.

طلا

البته طلا یک داروی آسپیرین نیست. با این حال، اثر نهایی آن شبیه آسپرین است، بنابراین در اینجا به طور خلاصه در نظر گرفته خواهد شد. طلا در شکل عنصری برای قرن ها به عنوان یک داروی ضد خارش (ضد خارش) برای تسکین خارش کف دست استفاده شده است. در حال حاضر، درمان طلا شامل اشکال مختلف نمک طلا است که برای درمان آرتریت روماتوئید و بیماری های مرتبط استفاده می شود. در برخی افراد، به تسکین درد و سفتی مفاصل، کاهش تورم و آسیب استخوان و کاهش احتمال تغییر شکل و ناتوانی مفصل کمک می کند.

آماده سازی قابل توجهی از طلا همه ترکیبات است که در آن طلا به گوگرد متصل است. سه داروی برجسته عبارتند از: اوروتیوگلوکز، اورانوفین و تیومالات سدیم طلا.

ماه ها طول می کشد تا ترکیبات طلا از بدن خارج شوند. این بدان معنی است که عوارض جانبی طلا درمانی ممکن است مدتی طول بکشد تا برطرف شود. گاهی اوقات عوارض جانبی حتی پس از آخرین تزریق طلا ظاهر می شود. بثورات و طعم فلزی در دهان از عوارض جانبی تزریق طلا است که ممکن است در ابتدا جدی به نظر نرسد. با این حال، آنها علائم هشدار دهنده اولیه برای واکنش های جدی تر هستند. در صورت بروز هر یک از این عوارض جانبی، باید سریعاً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس گرفته شود.

برخی از عوارض جانبی ممکن است علائم متعددی ایجاد کنند، نه همه آنها ممکن است رخ دهد. عوارض جانبی با علائم متعدد عبارتند از:

1. تعداد پلاکت کم (ترومبوسیتوپنی). اغلب این به نظر می رسد یک اختلال ایمونولوژیک است که منجر به تخریب سریع پلاکت ها می شود. علائم ممکن است شامل: مدفوع سیاه و قیری، خون در ادرار، مدفوع یا استفراغ، نقاط قرمز کوچک روی پوست، خونریزی بینی، کبودی یا خونریزی غیرمعمول باشد.
2. آنافیلاکسیز علائم عبارتند از شروع ناگهانی موارد زیر به زودی پس از تزریق طلا: مشکل بلع، تنگی در گلو، غش، مشکل تنفس، خس خس سینه، کهیر، تورم صورت، معمولا لب ها یا اطراف چشم، آسیب کبدی، درد شکم برای بیش از چند روز، مدفوع رنگ روشن، آلبومینوری، زرد چشم یا پوست، کولیت اولسراتیو، درد شدید شکم یا گرفتگی، اسهال که بیش از چند روز طول می کشد، خون در مدفوع.

B. مواد افیونی، آنتاگونیست های مواد افیونی و گیرنده های مواد افیونی

اصطلاح opiate به هر داروی طبیعی یا مصنوعی اشاره دارد که اعمالی را بر بدن انجام می دهد شبیه به مواردی که توسط مورفین ایجاد می شود، عامل اصلی تسکین دهنده درد حاصل از خشخاش تریاک (Papaver somniferum). آنها در قرن نوزدهم به شدت به عنوان درمان درد، اضطراب، سرفه و اسهال مورد توجه قرار گرفتند که برخی از پزشکان از آنها به عنوان GOM - «دارو خود خدا» یاد می کردند. مواد افیونی با آنچه به نظر می رسد چندین گیرنده نزدیک به هم هستند ارتباط برقرار می کنند و برخی از خواص پپتیدهای طبیعی خاص، انکفالین ها، اندورفین ها و دینورفین ها را به اشتراک می گذارند.

مواد افیونی

اصطلاح تریاک به عصاره صمغی خام به دست آمده از خشخاش اشاره دارد. تریاک خام حاوی طیف گسترده ای از مواد تشکیل دهنده، از جمله مورفین و کدئین، که هر دو به طور گسترده ای در پزشکی استفاده می شود. با این حال، بخش عمده مواد تشکیل دهنده تریاک شامل مواد آلی مانند رزین، روغن، قندها و پروتئین هایی است که بیش از 75 درصد وزن تریاک را تشکیل می دهند اما فعالیت دارویی کمی دارند. مورفین داروی اصلی تسکین دهنده درد است که در تریاک یافت می شود و تقریباً 10٪ از اگزودای خام را تشکیل می دهد. کدئین از نظر ساختاری به مورفین نزدیک است (به انجیر زیر مراجعه کنید)، اگرچه قدرت آن بسیار کمتر است و فقط 0.5 درصد از عصاره تریاک را تشکیل می دهد. هروئین به طور طبیعی رخ نمی دهد، اما یک مشتق نیمه سنتتیک است که توسط یک اصلاح شیمیایی مورفین تولید می شود که قدرت را افزایش می دهد (شکل زیر را ببینید). فقط 3 میلی گرم هروئین برای تولید همان اثر ضد درد 10 میلی گرم مورفین لازم است. با این حال، در این دوزهای به همان اندازه موثر، ممکن است دشوار باشد که بین اثرات این دو ترکیب تفاوت قائل شویم.

ساختار پر شده از مورفین

مکانیسم عمل

مطالعات مربوط به اتصال داروهای مخدر و پپتیدها به مکان های خاصی در مغز و سایر اندام ها نشان می دهد که احتمالا هشت نوع گیرنده وجود دارد. در CNS، شواهد محکمی برای چهار دسته اصلی گیرنده وجود دارد که m، k، d و s نامیده می شوند. برای اضافه کردن سردرگمی، ممکن است زیرمجموعه های هر یک از این گیرنده ها وجود داشته باشد. اگر چه تنوع قابل توجهی در ویژگی های اتصال و توزیع آناتومیک در میان گونه های مختلف وجود دارد، نتیجه گیری از داده هایی که تلاش می کنند اثرات دارویی را به تعامل با یک مجموعه خاص از گیرنده ها مرتبط کنند، گرفته شده است. به عنوان مثال، بی دردی با هر دو گیرنده m و k همراه است، در حالی که اثرات دیسفوری یا سایکوتومیمتیک (تغییر رفتار یا شخصیت) به گیرنده های s نسبت داده شده است. در درجه اول بر اساس محلی سازی آنها در مناطق لیمبیک مغز، تصور می شود که گیرنده های d در تغییر رفتار عاطفی نقش دارند. اقدامات داروهای مخدر که در حال حاضر در دسترس هستند معمولا با توجه به مشارکت تنها سه نوع گیرنده - m، k و s تفسیر می شود؛ در هر یک، یک عامل داده شده ممکن است به عنوان یک آگونیست، یک آگونیست جزئی یا یک آنتاگونیست عمل کند (جدول را ببینید). تصور می شود گیرنده m باعث بی دردی فوق اسپینال، افسردگی تنفسی، سرخوشی و وابستگی فیزیکی می شود. گیرنده k، بی دردی نخاعی، میوز و آرام بخشی؛ گیرنده s، بی نظمی، توهم و تحریک تنفسی و وازوموتور.

مشاهده شده است که مواد افیونی می توانند به طور انتخابی ورودی های تحریکی خاصی را به نورون های شناسایی شده مهار کنند. به عنوان مثال، تجویز یونتوفورتیک (القای یک ماده یونیزه شده از طریق پوست سالم با استفاده از یک جریان مستقیم) مورفین به جسم ژلاتینوسا، تخلیه نورون‌های نخاعی در لامینای IV شاخ پشتی را که توسط محرک‌های مضر (مانند گرما) برانگیخته می‌شود، بدون تغییر پاسخ به ورودی‌های دیگر، سرکوب می‌کند. در حالی که یک عمل پس سیناپسی در سایت های ددریتیک گسسته نمی تواند حذف شود، این یافته ها نشان می دهد که مواد افیونی به طور انتخابی از انتشار فرستنده های تحریکی از پایانه های اعصاب حامل محرک های مرتبط با درد جلوگیری می کنند. در شرایط دیگر، اقدامات پس سیناپسی مواد افیونی مهم به نظر می رسد. به عنوان مثال، استفاده از اپیوئیدها به نورون ها در لوکوس سرولئوس، هم تخلیه خود به خود و هم پاسخ های ناشی از محرک های مضر را کاهش می دهد. با این حال، تحریک نورون ها توسط تحریک آنتی درومیک (به عنوان مثال باعث می شود که نورون ها به عقب شلیک کنند) نیز سرکوب می شود و سلول ها توسط داروها بیش از حد قطبی می شوند.

مشاهده شده است که اپیوئیدها از افزایش تجمع AMP حلقوی در بافت مغز ناشی از پروستاگلاندین جلوگیری می کنند. از ارتباط بالقوه با مکانیسم هایی که پدیده تحمل و خروج را پایه گذاری می کنند، پاسخ به پروستاگلاندین ها در ادامه حضور مواد افیونی بهبود می یابد.

بی دردی ناشی از مواد افیونی ناشی از اقدامات چندین محل در CNS است و چندین سیستم انتقال دهنده عصبی را درگیر می کند. اگرچه اپیوئیدها آستانه یا پاسخ انتهای عصب آوران را به تحریک مضر تغییر نمی دهند یا هدایت تکانه های عصبی را در امتداد اعصاب محیطی مختل می کنند، اما ممکن است باعث کاهش هدایت تکانه های فیبرهای آوران اولیه هنگام ورود به نخاع و کاهش فعالیت در سایر انتهای حسی شوند. محل‌های اتصال به اپیوئید (گیرنده‌های m) بر روی آکسون‌های انتهایی آوران اولیه درون لامینای I و II (substantia gelatinosa) نخاع و در هسته نخاعی عصب سه قلو وجود دارد. تصور می شود داروهای مورفین مانند که در این محل عمل می کنند، انتشار انتقال دهنده های عصبی مانند ماده P را کاهش می دهند که واسطه انتقال تکانه های درد است.

دوزهای بالای اپیوئیدها می توانند سفتی عضلانی را در انسان ایجاد کنند و هر دو opioids و پپتیدهای درون زا باعث کاتالپسی، چرخش و رفتار کلیشه ای در موش ها و سایر حیوانات می شوند. این اثرات احتمالا مربوط به فعالیت در گیرنده های اوپیوئیدی در Substania nigra و striatum است و شامل تعاملات با هر دو نورون دوپامینرژیک و گابا ارژیک می شود.

مکانیزمی که از طریق آن مواد افیونی باعث ایجاد سرخوشی، آرامش و سایر تغییرات خلقی می شوند، حل نشده است. میکروتزریق مواد افیونی به داخل تگمنتوم شکمی، نورونهای دوپامینرژیک را فعال می کند که به هسته اکومبنس منتقل می شوند. حیوانات برای دریافت چنین تزریقاتی کار خواهند کرد و فعال سازی (یا مهار) این نورون ها به عنوان یک عنصر مهم در اثرات تقویت کننده مواد افیونی و سرخوشی ناشی از مواد افیونی فرض شده است. با این حال، تجویز آنتاگونیست های دوپامینرژیک به طور مداوم از این اثرات تقویت کننده جلوگیری نمی کند. به نظر می رسد سیستم های عصبی که تقویت مواد افیونی را در تگمنتوم شکمی تقویت می کنند، از آنهایی که در تظاهرات کلاسیک وابستگی فیزیکی و بی دردی نقش دارند، متمایز هستند.

اثرات اساسی مورفین

CNS. مورفین یک عمل مواد مخدر را نشان می دهد که توسط بی دردی، خواب آلودگی، تغییر در خلق و خوی و ابری ذهنی ظاهر می شود. مهمترین اثر پزشکی مورفین که در CNS مورد استفاده قرار می گیرد، بی دردی است که معمولاً ممکن است با دوزهای کمتر از مواردی که باعث اثرات دیگری بر روی CNS می شود، مانند آرام بخشی یا افسردگی تنفسی ایجاد شود. تسکین درد توسط مخدرهای مورفین مانند نسبتاً انتخابی است، زیرا سایر روشهای حسی (لمس، لرزش، بینایی، شنوایی و غیره) مهار نمی شوند. بیماران اغلب گزارش می دهند که درد هنوز وجود دارد اما احساس راحتی بیشتری می کنند. درد مداوم کسل کننده به طور موثر تر از درد شدید متناوب تسکین می یابد، اما با مقادیر کافی مورفین می توان حتی درد شدید مرتبط با کولیک کلیوی یا صفراوی را تسکین داد. در واقع، عمل ضد درد آن به نظر می رسد نه از کاهش تکانه های درد به CNS، بلکه از درک تغییر یافته از محرک های دردناک ناشی می شود.

تنفس دومین عمل اصلی داروهای شبه مورفین، کاهش تنفس از طریق تعامل با گیرنده های m واقع در ساقه مغز است. در دوزهای بالا، تنفس ممکن است آنقدر آهسته و نامنظم شود که زندگی تهدید شود. در انسان، مرگ ناشی از مسمومیت با مورفین تقریباً همیشه به دلیل ایست تنفسی است. مکانیسم اولیه افسردگی تنفسی توسط مورفین شامل کاهش پاسخ مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن (P _CO2) است. غلظت بالایی از گیرنده های اپیوئیدی، و همچنین پپتیدهای درون زا، در مناطق مدولاری یافت می شود که اعتقاد بر این است که در کنترل تهویه مهم است. افسردگی تنفسی توسط یک زیرمجموعه از گیرنده های m (m 1)، متمایز از کسانی که در تولید بی دردی (m 2) دخیل هستند، متصل می شود. بنابراین، یک آگونیست m 1-opioid «خالص» می تواند از لحاظ نظری باعث ایجاد بی دردی با افسردگی تنفسی کمی شود.

سرفه. مواد مخدر «مرکز سرفه» را سرکوب می کنند که همچنین در ساقه مغز، مدولا قرار دارد. تصور می شود چنین اقدامی زمینه ساز استفاده از مواد مخدر مخدر به عنوان سرکوب کننده سرفه باشد. به نظر می رسد کدئین به ویژه در این عمل موثر است و به طور گسترده ای برای این منظور استفاده می شود.

دستگاه گوارش. مواد افیونی برای قرن ها برای تسکین اسهال و برای درمان اسهال خونی مورد استفاده قرار گرفته اند و این استفاده ها مدتها قبل از استفاده از این داروها به عنوان ضد درد یا euphoiants توسعه یافته است. به نظر می رسد مواد افیونی تأثیر خود را بر دستگاه گوارش در درجه اول در روده اعمال می کنند، جایی که حرکات پریستالتیک، که به طور معمول غذا را به سمت پایین روده سوق می دهند، به طور قابل توجهی کاهش می یابد. همچنین، تن روده تا حد زیادی افزایش می یابد تا جایی که تقریبا کامل فلج اسپاستیک حرکت رخ می دهد. این ترکیبی از کاهش نیروی محرکه و افزایش تن منجر به کاهش قابل توجهی در حرکت غذا از طریق روده می شود. این استاز به دنبال کم آبی مدفوع است که مدفوع را سخت می کند و پیشرفت مواد را بیشتر کند می کند. تمام این اثرات به خواص یبوست مواد مخدر کمک می کند. در واقع، هنوز هیچ چیز م moreثرتر برای درمان اسهال شدید ایجاد نشده است.

آنتاگونیست های مواد افیونی

نالوکسان، هنگامی که به افراد عادی تجویز می شود، هیچ گونه بی دردی، سرخوشی یا افسردگی تنفسی ایجاد نمی کند. با این حال، به سرعت باعث ترک در افراد وابسته به مواد مخدر می شود. نالوکسان فعالیت های مورفین را در تمام گیرنده های آن خنثی می کند؛ با این حال میل ترکیبی آن به گیرنده های m به طور کلی بیش از ده برابر بیشتر از گیرنده های k یا d است.

استفاده از نالوکسان شامل معکوس شدن دپرسیون تنفسی است که به دنبال مسمومیت حاد با مواد مخدر و معکوس شدن افسردگی تنفسی ناشی از مواد مخدر در نوزادان مادرانی که مواد مخدر دریافت کرده اند. استفاده از نالوکسان با مدت کوتاهی از عمل و ضرورت مسیر تزریقی محدود می شود.

نالترکسون از نظر بالینی در سال 1985 به عنوان یک آنتاگونیست مواد مخدر جدید در دسترس قرار گرفت. اقدامات آن شبیه به نالوکسان است، اما نالترکسون به خوبی به صورت خوراکی جذب می شود و طولانی مدت عمل می کند و فقط نیاز به دوز 50 تا 100 میلی گرم دارد. بنابراین، در برنامه های درمان مواد مخدر مفید است که در آن مورد نظر برای حفظ یک فرد در درمان مزمن با آنتاگونیست مواد مخدر مفید است. در افرادی که نالترکسون مصرف می کنند، تزریق بعدی مواد مخدر اثر کمی دارد یا هیچ تاثیری نخواهد داشت. نالترکسون به نظر می رسد به ویژه برای درمان وابستگی به مواد مخدر در معتادانی که بیشتر از وابستگی به مواد مخدر به دست می آورند، موثر است.

مشارکت کنندگان و اسناد

• ادوارد بی واکر (دانشگاه ایالتی وبر)

پروستاگلاندین ها برای اولین بار در دهه 1930 توسط اولف فون اویلر سوئد از اسپرم انسان کشف و جدا شدند. فکر می کرد که آنها از غده پروستات آمده اند، او آنها را پروستاگلاندین ها نامید. از آن زمان مشخص شده است که آنها وجود دارند و تقریبا در هر سلول بدن سنتز می شوند. پروستاگلاندین ها مانند هورمون هایی هستند که به عنوان پیام رسان های شیمیایی عمل می کنند، اما به مکان های دیگر منتقل نمی شوند، بلکه درست در داخل سلول هایی که در آن سنتز می شوند کار می کنند.

مقدمه

پروستاگلاندین ها اسیدهای کربوکسیلیک غیر اشباع هستند که از یک اسکلت 20 کربنی تشکیل شده اند که شامل یک حلقه پنج عضوی نیز می باشد. آنها از نظر بیوشیمیایی از اسید چرب، اسید آراشیدونیک سنتز می شوند. تصویر سمت چپ را ببینید. شکل منحصر به فرد اسید آراشیدونیک ناشی از یک سری پیوندهای دوگانه سیس به قرار دادن آن در موقعیت برای ایجاد حلقه پنج عضوی کمک می کند. پروستاگلاندین را در پانل بعدی مشاهده کنید

ساختار پروستاگلاندین

پروستاگلاندین ها اسیدهای کربوکسیلیک غیر اشباع هستند که از یک اسکلت 20 کربنی تشکیل شده اند که همچنین حاوی یک حلقه پنج عضو است و بر اساس اسید چرب، اسید آراشیدونیک است. ساختارهای مختلف یک، دو یا سه پیوند دوگانه وجود دارد. در حلقه پنج عضو نیز ممکن است پیوندهای دوگانه، یک کتون یا گروه های الکل وجود داشته باشد. یک ساختار معمولی در گرافیک سمت چپ است.

توابع پروستاگلاندین ها

انواع مختلفی از اثرات فیزیولوژیکی وجود دارد از جمله:

1. فعال سازی پاسخ التهابی، تولید درد و تب. هنگامی که بافت ها آسیب می بینند، گلبول های سفید خون به محل سرازیر می شوند تا سعی کنند تخریب بافت را به حداقل برسانند. پروستاگلاندین ها به عنوان یک نتیجه تولید می شوند.
2. لخته های خون هنگامی ایجاد می شوند که رگ خونی آسیب دیده باشد. نوعی پروستاگلاندین به نام ترومبوکسان باعث تحریک انقباض و لخته شدن پلاکت ها می شود. در مقابل، PGI2 تولید می شود تا اثر متفاوتی بر دیواره رگ های خونی داشته باشد، جایی که لخته ها نباید تشکیل شوند.
3. پروستاگلاندین های خاصی در القای زایمان و سایر فرآیندهای تولید مثل نقش دارند. PGE2 باعث انقباضات رحمی می شود و برای القای زایمان استفاده شده است.
4. پروستاگلاندین ها در چندین اندام دیگر مانند دستگاه گوارش (مهار سنتز اسید و افزایش ترشح مخاط محافظ)، افزایش جریان خون در کلیه ها و لکوترین ها باعث انقباض برونش های مرتبط با آسم می شوند.

اثرات آسپرین و سایر مسکن های درد

وقتی می بینید که پروستاگلاندین ها باعث التهاب، درد و تب می شوند، چیزی که به ذهن شما خطور می کند جز آسپرین. آسپرین آنزیمی به نام سیکلواکسیژناز، COX-1 و COX-2 را مسدود می‌کند که با بسته شدن حلقه و افزودن اکسیژن به اسید آراشیدونیک که به پروستاگلاندین تبدیل می‌شود، نقش دارد. گروه استیل روی آسپیرین هیدرولیز شده و سپس به گروه الکل سرین به عنوان استر پیوند می خورند. این اثر مسدود کردن کانال در آنزیم است و آراشیدونیک نمی تواند به محل فعال آنزیم وارد شود. با مهار یا مسدود کردن این آنزیم، سنتز پروستاگلاندین ها مسدود می شود که به نوبه خود برخی از اثرات درد و تب را زنده می کند. همچنین تصور می شود آسپرین سنتز پروستاگلاندین درگیر با لخته شدن خون ناخواسته در بیماری عروق کرونر قلب را مهار می کند. در عین حال آسیب در هنگام مصرف آسپرین ممکن است باعث خونریزی گسترده تر شود.

مشارکت کنندگان

چارلز اوفارت (استاد بازنشسته، کالج Elmhurst)؛ Chembook مجازی