16.7: السرطان وتنظيم الجينات

Last updated
Save as PDF

Page ID: 196612

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

مهارات التطوير

وصف كيف يمكن للتغييرات في التعبير الجيني أن تسبب السرطان
اشرح كيف يمكن للتغييرات في التعبير الجيني على مستويات مختلفة أن تعطل دورة الخلية
ناقش كيف يمكن أن يؤدي فهم تنظيم التعبير الجيني إلى تصميم أفضل للأدوية

السرطان ليس مرضًا واحدًا ولكنه يشمل العديد من الأمراض المختلفة. في الخلايا السرطانية، تعمل الطفرات على تعديل التحكم في دورة الخلية ولا تتوقف الخلايا عن النمو كما يحدث عادةً. يمكن للطفرات أيضًا تغيير معدل النمو أو تقدم الخلية خلال دورة الخلية. أحد الأمثلة على تعديل الجينات الذي يغير معدل النمو هو زيادة فسفرة السيكلين B، وهو بروتين يتحكم في تطور الخلية خلال دورة الخلية ويعمل كبروتين نقطة تفتيش لدورة الخلية.

لكي تتحرك الخلايا خلال كل مرحلة من مراحل دورة الخلية، يجب أن تمر الخلية عبر نقاط التفتيش. هذا يضمن أن الخلية قد أكملت الخطوة بشكل صحيح ولم تواجه أي طفرة من شأنها تغيير وظيفتها. تتحكم العديد من البروتينات، بما في ذلك السيكلين B، في نقاط التفتيش هذه. تؤدي فسفرة السيكلين B، وهو حدث ما بعد الترجمة، إلى تغيير وظيفته. ونتيجة لذلك، يمكن للخلايا التقدم خلال دورة الخلية دون عوائق، حتى في حالة وجود طفرات في الخلية ويجب إنهاء نموها. هذا التغيير بعد الترجمة للسيكلين B يمنعه من التحكم في دورة الخلية ويساهم في تطور السرطان.

السرطان: مرض التعبير الجيني المتغير

يمكن وصف السرطان بأنه مرض يتغير التعبير الجيني. هناك العديد من البروتينات التي يتم تشغيلها أو إيقاف تشغيلها (تنشيط الجينات أو إسكات الجينات) التي تغير بشكل كبير النشاط العام للخلية. يمكن تشغيل الجين الذي لا يتم التعبير عنه بشكل طبيعي في تلك الخلية والتعبير عنه بمستويات عالية. يمكن أن يكون هذا نتيجة طفرة جينية أو تغييرات في تنظيم الجينات (التخلق، النسخ، النسخ بعد النسخ، الترجمة، أو ما بعد الترجمة).

يمكن اكتشاف التغييرات في التنظيم اللاجيني والنسخ واستقرار الحمض النووي الريبي وترجمة البروتين والتحكم بعد الترجمة في السرطان. في حين أن هذه التغييرات لا تحدث في وقت واحد في سرطان واحد، يمكن اكتشاف التغييرات في كل من هذه المستويات عند مراقبة السرطان في مواقع مختلفة لدى أفراد مختلفين. لذلك، يمكن اكتشاف التغييرات في أسيتيل الهستون (التعديل اللاجيني الذي يؤدي إلى إسكات الجينات)، وتفعيل عوامل النسخ عن طريق الفسفرة، وزيادة استقرار الحمض النووي الريبي، وزيادة التحكم الانتقالي، وتعديل البروتين في مرحلة ما في الخلايا السرطانية المختلفة. يعمل العلماء على فهم التغييرات الشائعة التي تؤدي إلى أنواع معينة من السرطان أو كيف يمكن استغلال التعديل لتدمير خلية الورم.

الجينات المثبطة للورم والجينات السرطانية والسرطان

في الخلايا الطبيعية، تعمل بعض الجينات على منع نمو الخلايا الزائد وغير المناسب. هذه هي الجينات المثبطة للأورام، والتي تنشط في الخلايا الطبيعية لمنع نمو الخلايا غير المنضبط. هناك العديد من الجينات المثبطة للأورام في الخلايا. الجين المثبط للأورام الأكثر دراسة هو p53، والذي يتحور في أكثر من 50 بالمائة من جميع أنواع السرطان. يعمل بروتين p53 نفسه كعامل نسخ. يمكن أن يرتبط بالمواقع الموجودة في مروجي الجينات لبدء النسخ. لذلك، فإن طفرة p53 في السرطان ستغير بشكل كبير النشاط النسخي للجينات المستهدفة.

رابط التعلم

شاهد هذه الرسوم المتحركة لمعرفة المزيد عن استخدام p53 في مكافحة السرطان.

الجينات البروتونية هي منظمات إيجابية لدورة الخلية. يمكن للجينات الأولية السرطانية، عند تحورها، أن تصبح جينات سرطانية وتسبب السرطان. يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن الجين السرطاني إلى نمو الخلايا غير المنضبط. وذلك لأن الجينات الورمية يمكن أن تغير النشاط النسخي أو الاستقرار أو ترجمة البروتين لجين آخر يتحكم بشكل مباشر أو غير مباشر في نمو الخلايا. مثال على الجين الورمي المتورط في السرطان هو بروتين يسمى myc. Myc هو عامل نسخ يتم تنشيطه بشكل متقطع في ليمفوما بوركيت، وهو سرطان يصيب الجهاز الليمفاوي. يؤدي الإفراط في التعبير عن الميك إلى تحويل الخلايا البائية الطبيعية إلى خلايا سرطانية تستمر في النمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه. يمكن أن تؤدي أعداد الخلايا البائية المرتفعة إلى أورام يمكن أن تتداخل مع وظائف الجسم الطبيعية. يمكن للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية في بوركيت أن يصابوا بأورام في الفك أو في الفم تتداخل مع القدرة على تناول الطعام.

السرطان والتعديلات اللاجينية

إن إسكات الجينات من خلال الآليات اللاجينية شائع جدًا أيضًا في الخلايا السرطانية. هناك تعديلات مميزة لبروتينات الهستون والحمض النووي المرتبطة بالجينات الصامتة. في الخلايا السرطانية، يتم ميثيل الحمض النووي في المنطقة المروجة للجينات الصامتة على بقايا الحمض النووي السيتوزين في جزر CpG. تفتقر بروتينات الهستون التي تحيط بتلك المنطقة إلى تعديل الأسيتيل الموجود عند التعبير عن الجينات في الخلايا الطبيعية. هذا المزيج من مثيلة الحمض النووي وإزالة هيستون (التعديلات اللاجينية التي تؤدي إلى إسكات الجينات) موجود بشكل شائع في السرطان. عند حدوث هذه التعديلات، يتم إسكات الجين الموجود في تلك المنطقة الكروموسومية. يدرك العلماء بشكل متزايد كيف تتغير التغيرات اللاجينية في السرطان. نظرًا لأن هذه التغييرات مؤقتة ويمكن عكسها - على سبيل المثال، عن طريق منع عمل بروتين هيستون ديأسيتيليز الذي يزيل مجموعات الأسيتيل، أو عن طريق إنزيمات الحمض النووي ميثيل ترانسفيراز التي تضيف مجموعات الميثيل إلى السيتوزين في الحمض النووي - فمن الممكن تصميم أدوية جديدة وعلاجات جديدة للاستفادة من الطبيعة العكسية لهذه العمليات. في الواقع، يختبر العديد من الباحثين كيف يمكن إعادة تشغيل الجين الصامت في خلية سرطانية للمساعدة في إعادة إنشاء أنماط النمو الطبيعية.

يُعتقد أن الجينات المشاركة في تطور العديد من الأمراض الأخرى، بدءًا من الحساسية إلى الالتهاب إلى التوحد، يتم تنظيمها بواسطة آليات التخلق. مع تعمق معرفتنا بكيفية التحكم في الجينات، ستظهر طرق جديدة لعلاج أمراض مثل السرطان.

السرطان والتحكم في النسخ

يمكن أن تؤثر التغييرات في الخلايا التي تؤدي إلى السرطان على التحكم النسخي للتعبير الجيني. يمكن للطفرات التي تنشط عوامل النسخ، مثل زيادة الفسفرة، أن تزيد من ارتباط عامل النسخ بموقع الارتباط الخاص به في المروج. يمكن أن يؤدي ذلك إلى زيادة التنشيط النسخي لهذا الجين مما يؤدي إلى نمو الخلايا المعدلة. بدلاً من ذلك، يمكن أن تؤدي الطفرة في الحمض النووي لمنطقة المروج أو المحسن إلى زيادة قدرة الارتباط لعامل النسخ. يمكن أن يؤدي هذا أيضًا إلى زيادة النسخ والتعبير الجيني الشاذ الذي يظهر في الخلايا السرطانية.

يبحث الباحثون في كيفية التحكم في التنشيط النسخي للتعبير الجيني في السرطان. أدى تحديد كيفية ارتباط عامل النسخ، أو المسار الذي ينشط حيث يمكن إيقاف تشغيل الجين، إلى عقاقير جديدة وطرق جديدة لعلاج السرطان. في سرطان الثدي، على سبيل المثال، يتم التعبير بشكل مفرط عن العديد من البروتينات. يمكن أن يؤدي ذلك إلى زيادة فسفرة عوامل النسخ الرئيسية التي تزيد من النسخ. أحد الأمثلة على ذلك هو الإفراط في التعبير عن مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) في مجموعة فرعية من سرطانات الثدي. ينشط مسار EGFR العديد من كينازات البروتين التي بدورها تنشط العديد من عوامل النسخ التي تتحكم في الجينات المشاركة في نمو الخلايا. تم تطوير أدوية جديدة تمنع تنشيط EGFR وتستخدم لعلاج هذه السرطانات.

السرطان والتحكم بعد النسخ

يمكن أن تؤدي التغييرات في التحكم بعد النسخ للجين أيضًا إلى السرطان. في الآونة الأخيرة، أظهرت عدة مجموعات من الباحثين أن سرطانات معينة قد غيرت التعبير عن miRNAs. نظرًا لأن miRNAs ترتبط بـ 3 'UTR لجزيئات الحمض النووي الريبي لتحللها، فإن الإفراط في التعبير عن هذه miRNAs يمكن أن يكون ضارًا بالنشاط الخلوي العادي. يمكن أن يؤدي عدد كبير جدًا من miRNAs إلى تقليل عدد الحمض النووي الريبي بشكل كبير مما يؤدي إلى انخفاض أظهرت العديد من الدراسات تغييرًا في مجموعة mIRNA في أنواع معينة من السرطان. يبدو أن المجموعة الفرعية من miRNAs المعبر عنها في خلايا سرطان الثدي تختلف تمامًا عن المجموعة الفرعية المعبر عنها في خلايا سرطان الرئة أو حتى عن خلايا الثدي الطبيعية. يشير هذا إلى أن التغييرات في نشاط miRNA يمكن أن تساهم في نمو خلايا سرطان الثدي. تشير هذه الأنواع من الدراسات أيضًا إلى أنه إذا تم التعبير عن بعض miRNAs بشكل خاص في الخلايا السرطانية فقط، فقد تكون أهدافًا محتملة للأدوية. لذلك، سيكون من المتصور أن الأدوية الجديدة التي توقف تعبير miRNA في السرطان يمكن أن تكون طريقة فعالة لعلاج السرطان.

السرطان ومراقبة الترجمة/ما بعد الترجمة

هناك العديد من الأمثلة على كيفية ظهور التعديلات الانتقالية أو اللاحقة للبروتينات في السرطان. تم العثور على تعديلات في الخلايا السرطانية من الترجمة المتزايدة للبروتين إلى التغيرات في فوسفرة البروتين إلى متغيرات لصق بديلة للبروتين. يُرى مثال على كيف يمكن أن يؤدي التعبير عن شكل بديل من البروتين إلى نتائج مختلفة بشكل كبير في خلايا سرطان القولون. يأتي بروتين C-flip، وهو بروتين يشارك في التوسط في مسار موت الخلايا، في شكلين: طويل (C-flipl) وقصير (C-flips). يبدو أن كلا الشكلين يشاركان في بدء آليات موت الخلايا الخاضعة للرقابة في الخلايا الطبيعية. ومع ذلك، في خلايا سرطان القولون، يؤدي التعبير عن الشكل الطويل إلى زيادة نمو الخلايا بدلاً من موت الخلايا. من الواضح أن التعبير عن البروتين الخاطئ يغير بشكل كبير وظيفة الخلية ويساهم في تطور السرطان.

أدوية جديدة لمكافحة السرطان: العلاجات المستهدفة

يستخدم العلماء ما هو معروف عن تنظيم التعبير الجيني في حالات المرض، بما في ذلك السرطان، لتطوير طرق جديدة لعلاج ومنع تطور المرض. يقوم العديد من العلماء بتصميم الأدوية على أساس أنماط التعبير الجيني داخل الأورام الفردية. أدت هذه الفكرة، المتمثلة في إمكانية تصميم العلاج والأدوية وفقًا للفرد، إلى ظهور مجال الطب الشخصي. مع زيادة الفهم لتنظيم الجينات ووظيفة الجينات، يمكن تصميم الأدوية لاستهداف الخلايا المريضة على وجه التحديد دون الإضرار بالخلايا السليمة. استغلت بعض الأدوية الجديدة، التي تسمى العلاجات المستهدفة، التعبير المفرط لبروتين معين أو طفرة الجين لتطوير دواء جديد لعلاج المرض. أحد الأمثلة على ذلك هو استخدام الأدوية المضادة لمستقبلات EGF لعلاج مجموعة فرعية من أورام سرطان الثدي التي تحتوي على مستويات عالية جدًا من بروتين EGF. مما لا شك فيه أنه سيتم تطوير علاجات أكثر استهدافًا حيث يتعلم العلماء المزيد عن كيفية تسبب تغيرات التعبير الجيني في الإصابة بالسرطان.

الاتصال الوظيفي: منسق التجارب السريرية

منسق التجارب السريرية هو الشخص الذي يدير إجراءات التجربة السريرية. تشمل هذه الوظيفة تنسيق جداول المرضى والمواعيد، والحفاظ على الملاحظات التفصيلية، وبناء قاعدة بيانات لتتبع المرضى (خاصة لدراسات المتابعة طويلة الأجل)، وضمان الحصول على الوثائق المناسبة وقبولها، والعمل مع الممرضات والأطباء لتسهيل التجربة و نشر النتائج. قد يكون لدى منسق التجارب السريرية خلفية علمية، مثل درجة التمريض، أو شهادة أخرى. الأشخاص الذين عملوا في مختبرات العلوم أو في المكاتب السريرية مؤهلون أيضًا ليصبحوا منسقين للتجارب السريرية. هذه الوظائف بشكل عام في المستشفيات؛ ومع ذلك، تجري بعض العيادات ومكاتب الأطباء أيضًا تجارب سريرية وقد تستأجر منسقًا.

ملخص

يمكن وصف السرطان بأنه مرض يتغير التعبير الجيني. يمكن اكتشاف التغييرات في كل مستوى من مستويات التعبير الجيني حقيقية النواة في شكل من أشكال السرطان في وقت ما. من أجل فهم كيف يمكن للتغييرات في التعبير الجيني أن تسبب السرطان، من الضروري فهم كيفية عمل كل مرحلة من مراحل تنظيم الجينات في الخلايا الطبيعية. من خلال فهم آليات التحكم في الخلايا الطبيعية غير المريضة، سيكون من الأسهل على العلماء فهم الخطأ الذي يحدث في حالات المرض بما في ذلك الحالات المعقدة مثل السرطان.

مسرد المصطلحات

مثيلة الحمض النووي: التعديل اللاجيني الذي يؤدي إلى إسكات الجينات؛ وهو شائع في الخلايا السرطانية

أسيتيل هيستون: التعديل اللاجيني الذي يؤدي إلى إسكات الجينات؛ وهو شائع في الخلايا السرطانية الموجودة في الخلايا السرطانية

Myc: الجين السرطاني الذي يسبب السرطان في العديد من الخلايا السرطانية