Skip to main content
Global

16.7: סרטן וויסות גנים

  1. Last updated
  2. Save as PDF
  • Page ID
    205861

    • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    מיומנויות לפיתוח

    • תאר כיצד שינויים בביטוי הגנים יכולים לגרום לסרטן
    • הסבר כיצד שינויים בביטוי הגנים ברמות שונות עלולים לשבש את מחזור התא
    • דון כיצד הבנת ויסות ביטוי הגנים יכולה להוביל לעיצוב תרופות טוב יותר

    סרטן אינו מחלה אחת אלא כולל מחלות רבות ושונות. בתאים סרטניים, מוטציות משנות את בקרת מחזור התא והתאים לא מפסיקים לגדול כפי שהיו עושים בדרך כלל. מוטציות יכולות גם לשנות את קצב הגדילה או את התקדמות התא דרך מחזור התא. דוגמה אחת לשינוי גן המשנה את קצב הגדילה היא זרחון מוגבר של ציקלין B, חלבון השולט בהתקדמות התא דרך מחזור התא ומשמש כחלבון מחסום במחזור התא.

    כדי שהתאים יעברו בכל שלב במחזור התא, התא חייב לעבור דרך מחסומים. זה מבטיח שהתא השלים כראוי את השלב ולא נתקל במוטציה כלשהי שתשנה את תפקודו. חלבונים רבים, כולל ציקלין B, שולטים במחסומים אלה. הזרחון של ציקלין B, אירוע שלאחר התרגום, משנה את תפקודו. כתוצאה מכך, תאים יכולים להתקדם במחזור התא ללא הפרעה, גם אם קיימות מוטציות בתא ויש להפסיק את צמיחתו. שינוי פוסט-תרגום זה של ציקלין B מונע ממנו לשלוט במחזור התא ותורם להתפתחות סרטן.

    סרטן: מחלה של ביטוי גנים שונה

    ניתן לתאר סרטן כמחלה של ביטוי גנים שונה. ישנם חלבונים רבים המופעלים או מכבים (הפעלת גנים או השתקת גנים) המשנים באופן דרמטי את הפעילות הכוללת של התא. גן שאינו מתבטא בדרך כלל בתא זה יכול להיות מופעל ומתבטא ברמות גבוהות. זה יכול להיות תוצאה של מוטציה גנטית או שינויים בוויסות הגנים (אפיגנטי, שעתוק, פוסט-שעתוק, תרגום או פוסט-תרגום).

    ניתן לזהות שינויים בוויסות האפיגנטי, שעתוק, יציבות RNA, תרגום חלבונים ובקרה לאחר תרגום בסרטן. בעוד ששינויים אלה אינם מתרחשים בו זמנית בסרטן אחד, ניתן לזהות שינויים בכל אחת מהרמות הללו בעת התבוננות בסרטן באתרים שונים אצל אנשים שונים. לכן, שינויים באצטילציה של היסטון (שינוי אפיגנטי המוביל להשתקת גנים), הפעלה של גורמי שעתוק על ידי זרחון, יציבות RNA מוגברת, בקרת תרגום מוגברת ושינוי חלבון יכולים להיות מזוהים בשלב כלשהו בתאים סרטניים שונים. מדענים פועלים להבנת השינויים הנפוצים המולידים סוגים מסוימים של סרטן או כיצד ניתן לנצל שינוי להשמדת תא גידול.

    גנים מדכאי גידולים, אונקוגנים וסרטן

    בתאים רגילים, חלק מהגנים פועלים למניעת צמיחת תאים עודפת ובלתי הולמת. אלה גנים מדכאי גידולים, הפעילים בתאים נורמליים למניעת צמיחת תאים בלתי מבוקרת. ישנם גנים מדכאי גידולים רבים בתאים. הגן המדכא את הגידול הנחקר ביותר הוא p53, המוטציה ביותר מ- 50 אחוז מכל סוגי הסרטן. חלבון p53 עצמו מתפקד כגורם שעתוק. זה יכול להיקשר לאתרים במקדמי הגנים כדי ליזום שעתוק. לכן, המוטציה של p53 בסרטן תשנה באופן דרמטי את פעילות התעתיק של גני המטרה שלו.

    קישור ללמידה

    צפה באנימציה זו כדי ללמוד עוד על השימוש ב- p53 במלחמה בסרטן.

    פרוטו-אונקוגנים הם מווסתים חיוביים של מחזור התא. כאשר מוטציה, פרוטו-אונקוגנים יכולים להפוך לאונקוגנים ולגרום לסרטן. ביטוי יתר של האונקוגן יכול להוביל לצמיחת תאים בלתי מבוקרת. הסיבה לכך היא שאונקוגנים יכולים לשנות את פעילות התעתיק, היציבות או תרגום החלבון של גן אחר השולט במישרין או בעקיפין בצמיחת התאים. דוגמה לאונקוגן המעורב בסרטן הוא חלבון הנקרא myc. Myc הוא גורם שעתוק המופעל באופן חריג בלימפומה של בורקט, סרטן של מערכת הלימפה. ביטוי יתר של myc הופך תאי B נורמליים לתאים סרטניים הממשיכים לצמוח ללא שליטה. מספרים גבוהים של תאי B יכולים לגרום לגידולים שיכולים להפריע לתפקוד הגוף התקין. חולים עם לימפומה של בורקט יכולים לפתח גידולים בלסתם או בפה המפריעים ליכולת האכילה.

    סרטן ושינויים אפיגנטיים

    השתקת גנים באמצעות מנגנונים אפיגנטיים נפוצה מאוד גם בתאי סרטן. ישנם שינויים אופייניים לחלבוני היסטון ול- DNA הקשורים לגנים מושתקים. בתאים סרטניים, ה-DNA באזור האמרגן של גנים מושתקים מתילט על שאריות DNA של ציטוסין באיי CpG. חלבוני היסטון המקיפים את האזור הזה חסרים את שינוי האצטילציה הקיים כאשר הגנים מתבטאים בתאים נורמליים. שילוב זה של מתילציה של DNA ודיאצטילציה של היסטון (שינויים אפיגנטיים המובילים להשתקת גנים) נמצא בדרך כלל בסרטן. כאשר מתרחשים שינויים אלה, הגן הקיים באותו אזור כרומוזומלי מושתק. יותר ויותר מדענים מבינים כיצד שינויים אפיגנטיים משתנים בסרטן. מכיוון ששינויים אלה הם זמניים וניתן להפוך אותם - למשל, על ידי מניעת פעולתו של חלבון ההיסטון דיאצטילאז המסיר קבוצות אצטיל, או על ידי אנזימי DNA מתיל טרנספראז המוסיפים קבוצות מתיל לציטוזינים ב- DNA - ניתן לעצב תרופות חדשות וטיפולים חדשים כדי לנצל את האופי הפיך של תהליכים אלה. ואכן, חוקרים רבים בודקים כיצד ניתן להפעיל מחדש גן מושתק בתא סרטני כדי לסייע בהקמת דפוסי גדילה תקינים.

    גנים המעורבים בהתפתחות מחלות רבות אחרות, החל מאלרגיות לדלקת ועד אוטיזם, נחשבים מוסדרים על ידי מנגנונים אפיגנטיים. ככל שהידע שלנו על אופן השליטה בגנים מעמיק, יופיעו דרכים חדשות לטיפול במחלות כמו סרטן.

    סרטן ובקרת תעתיק

    שינויים בתאים המולידים סרטן יכולים להשפיע על השליטה התעתיק של ביטוי גנים. מוטציות המפעילות גורמי שעתוק, כגון זרחון מוגבר, יכולות להגביר את הקישור של גורם שעתוק לאתר הקישור שלו בפרומוטור. זה יכול להוביל להפעלה מוגברת של תעתיק של אותו גן שגורם לצמיחת תאים שונה. לחלופין, מוטציה ב-DNA של אזור מקדם או משפר יכולה להגביר את יכולת הקישור של גורם שעתוק. זה יכול להוביל גם לשעתוק מוגבר ולביטוי גנים סוטה הנראה בתאים סרטניים.

    חוקרים חקרו כיצד לשלוט בהפעלה התעתיק של ביטוי גנים בסרטן. זיהוי האופן שבו גורם שעתוק נקשר, או מסלול המופעל במקום בו ניתן לכבות גן, הוביל לתרופות חדשות ולדרכים חדשות לטיפול בסרטן. בסרטן השד, למשל, חלבונים רבים מתבטאים יתר על המידה. זה יכול להוביל לזרחון מוגבר של גורמי שעתוק מרכזיים המגבירים את השעתוק. דוגמה אחת כזו היא ביטוי יתר של קולטן גורם הגדילה האפידרמיס (EGFR) בתת-קבוצה של סרטן השד. מסלול EGFR מפעיל קינאזות חלבון רבות אשר, בתורן, מפעילות גורמי שעתוק רבים השולטים בגנים המעורבים בצמיחת תאים. תרופות חדשות המונעות הפעלת EGFR פותחו ומשמשות לטיפול בסוגי סרטן אלה.

    סרטן ובקרה לאחר תעתיק

    שינויים בבקרה שלאחר התעתיק של גן יכולים גם לגרום לסרטן. לאחרונה, מספר קבוצות של חוקרים הראו כי סרטן ספציפי שינה את הביטוי של miRNAs. מכיוון ש-miRNAs נקשרים ל-3' UTR של מולקולות RNA כדי לפרק אותן, ביטוי יתר של miRNAs אלה עלול להזיק לפעילות התאית הרגילה. יותר מדי miRNAs עלולים להפחית באופן דרמטי את אוכלוסיית ה-RNA ולהוביל לירידה בביטוי החלבון. מספר מחקרים הראו שינוי באוכלוסיית ה-miRNA בסוגי סרטן ספציפיים. נראה כי קבוצת המשנה של miRNAs המתבטאת בתאי סרטן השד שונה בתכלית מקבוצת המשנה המתבטאת בתאי סרטן ריאות או אפילו מתאי שד רגילים. זה מצביע על כך ששינויים בפעילות miRNA יכולים לתרום לצמיחת תאי סרטן השד. סוגים אלה של מחקרים מצביעים גם על כך שאם חלק מה-miRNAs מתבטאים באופן ספציפי רק בתאים סרטניים, הם יכולים להיות מטרות פוטנציאליות לתרופות. לכן ניתן להעלות על הדעת שתרופות חדשות המכבות את ביטוי ה- miRNA בסרטן יכולות להיות שיטה יעילה לטיפול בסרטן.

    סרטן ובקרה תרגומית/פוסט-תרגום

    ישנן דוגמאות רבות לאופן שבו שינויים טרנסלציוניים או פוסט-טרנסלציוניים של חלבונים מתעוררים בסרטן. שינויים נמצאים בתאים סרטניים מהתרגום המוגבר של חלבון לשינויים בזרחון החלבון לגרסאות שחבור חלופיות של חלבון. דוגמה לאופן שבו הביטוי של צורה חלופית של חלבון יכול להיות בעל תוצאות שונות באופן דרמטי נראה בתאי סרטן המעי הגס. חלבון c-Flip, חלבון המעורב בתיווך מסלול המוות של התא, מגיע בשתי צורות: ארוך (c-Flipl) וקצר (C-flips). נראה כי שתי הצורות מעורבות בייזום מנגנוני מוות מבוקרים של תאים בתאים נורמליים. עם זאת, בתאי סרטן המעי הגס, ביטוי של הצורה הארוכה מביא לצמיחת תאים מוגברת במקום למוות של תאים. ברור שהביטוי של החלבון הלא נכון משנה באופן דרמטי את תפקוד התא ותורם להתפתחות סרטן.

    תרופות חדשות למאבק בסרטן: טיפולים ממוקדים

    מדענים משתמשים במה שידוע על ויסות ביטוי הגנים במצבי מחלה, כולל סרטן, כדי לפתח דרכים חדשות לטיפול ומניעה של התפתחות מחלות. מדענים רבים מתכננים תרופות על בסיס דפוסי ביטוי הגנים בתוך גידולים בודדים. רעיון זה, שניתן להתאים טיפול ותרופות לאדם, הוליד את תחום הרפואה המותאמת אישית. עם הבנה מוגברת של ויסות גנים ותפקוד גנים, ניתן לתכנן תרופות למקד ספציפית לתאים חולים מבלי לפגוע בתאים בריאים. כמה תרופות חדשות, הנקראות טיפולים ממוקדים, ניצלו ביטוי יתר של חלבון ספציפי או מוטציה של גן לפיתוח תרופה חדשה לטיפול במחלות. דוגמה אחת כזו היא השימוש בתרופות נגד קולטן EGF לטיפול בקבוצת המשנה של גידולי סרטן השד שיש להם רמות גבוהות מאוד של חלבון EGF. אין ספק, טיפולים ממוקדים יותר יפותחו ככל שמדענים ילמדו יותר כיצד שינויים בביטוי גנים יכולים לגרום לסרטן.

    חיבור קריירה: רכז ניסוי קליני

    רכז ניסוי קליני הוא האדם המנהל את הליכי הניסוי הקליני. עבודה זו כוללת תיאום לוחות זמנים ופגישות של מטופלים, שמירה על הערות מפורטות, בניית מסד הנתונים למעקב אחר מטופלים (במיוחד למחקרי מעקב ארוכי טווח), הבטחת תיעוד נאות נרכש והתקבל ועבודה עם האחיות והרופאים כדי להקל על הניסוי ופרסום התוצאות. רכז ניסויים קליניים עשוי להיות בעל רקע מדעי, כמו תואר סיעודי, או הסמכה אחרת. אנשים שעבדו במעבדות מדע או במשרדים קליניים מוסמכים גם הם להיות רכז ניסויים קליניים. עבודות אלה נמצאות בדרך כלל בבתי חולים; עם זאת, חלק מהמרפאות ומשרדי הרופאים עורכים גם ניסויים קליניים ועשויים לשכור רכז.

    סיכום

    ניתן לתאר סרטן כמחלה של ביטוי גנים שונה. ניתן לזהות שינויים בכל רמה של ביטוי גנים אוקריוטיים בצורה כלשהי של סרטן בנקודת זמן כלשהי. על מנת להבין כיצד שינויים בביטוי הגנים יכולים לגרום לסרטן, חשוב להבין כיצד כל שלב בוויסות הגנים פועל בתאים נורמליים. על ידי הבנת מנגנוני השליטה בתאים נורמליים ולא חולים, יהיה קל יותר למדענים להבין מה משתבש במצבי מחלה כולל מורכבים כמו סרטן.

    רשימת מילים

    מתילציה של DNA
    שינוי אפיגנטי המוביל להשתקת גנים; נמצא בדרך כלל בתאים סרטניים
    אצטילציה של היסטון
    שינוי אפיגנטי המוביל להשתקת גנים; נמצא בדרך כלל בתאים סרטניים הנמצאים בתאי סרטן
    myc
    אונקוגן הגורם לסרטן בתאים סרטניים רבים