Skip to main content
Global

16.2: מחזורי חיים ויראליים

  • Page ID
    208727
  • \( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

    מחזור "חיים" ליטי של וירוסים

    וירוסים יכולים לקיים אינטראקציה עם המארחים שלהם בשתי דרכים נפרדות: המסלול הליטי והמסלול הליזוגני. וירוסים מסוימים מסוגלים לעבור בין שני המסלולים בעוד שאחרים משתמשים רק באחד. המאפיין המבדיל של מחזור החיים הליטי הוא מוות קטסטרופלי של התא המארח על ידי תמוגה ושחרור בו זמנית של חלקיקים ויראליים. באיור \(\PageIndex{2}\) מתוארים שלבי המסלול הליטי. במקרה זה, חיידק T4 (המונח "פאג" משמש לנגיפים חיידקיים) משמש כדוגמה. בשלב 1, הנגיף מתחבר לדופן התא. בשלב 2, הנגיף מזריק את החומר הגנטי שלו (dsDNA) לציטופלזמה של החיידק. בשלב 3, ה-DNA הנגיפי משוכפל והגנים על ה-DNA הנגיפי מתועתקים ומתורגמים לחלבונים ויראליים. ביטוי מה- DNA הגנומי המארח נעצר. בשלב 4, וירוסים מורכבים מהחלבונים וה-DNA. ולבסוף, ברגע שהמפעל הנגיפי ניצל את האנרגיה והמשאבים החומריים של התא בייצור וירוסים נוספים, הוא מבצע הפיכה אחרונה, כאשר התא נהרס כדי לשחרר את הנגיפים לצאת ולמצוא תאי מארח נוספים. הפאג T4 המשמש בדוגמה זו עובר רק מסלול זה ולא את המסלול הליזוגני.

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.52.50 AM.png
    איור\(\PageIndex{2}\). המסלול הליטי

    באיקריוטים, המנגנון קצת יותר מסובך על ידי הגרעין. ה- DNA מועבר לגרעין, שם מתרחשים התעתיק והשכפול. למרות שה-mRNA הנגיפי מועבר החוצה לציטופלזמה לתרגום כצפוי, חלבוני הקפסיד המתקבלים מיובאים בחזרה לגרעין, שם מורכבים חלקיקי הוויריון. וירוסים ליטיים של צמחים ובעלי חיים עם גנום RNA יכולים לעקוף את הגרעין לחלוטין, ושכפול הגנום, סינתזת החלבון והרכבת החלקיקים מתרחשים כולם בציטופלזמה.

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.52.42 AM.png
    איור\(\PageIndex{3}\). וירוסים ליטיים באאוקריוטים: נגיף RNA (שפעת) משתכפל לחלוטין בציטופלזמה, בעוד שנגיף ה- DNA (poxvirus) משתמש הן בציטופלזמה והן בגרעין.

    המסלול הליטי יכול לייצר מספר עצום של חלקיקים נגיפיים בין זיהום לתמוגה, עד כמה עשרות אלפים, למשל מתא נגוע בכלבת. לכן, מסלול זה מתאים היטב לתנאים בהם תאי מארח פוטנציאליים נמצאים בשפע. מצד שני, מדובר בבזבוז משאבים אם יש מעט יחסית מארחים פוטנציאליים. תארו לעצמכם כמה חיידקים שצפו מהמושבה: אם פאג' ידביק חיידק במושבה הראשית, ומפקד על החיידקים ליצור אלפי חלקיקים ויראליים, רוב החלקיקים האלה היו מדביקים מארחים חדשים ויוצרים אלפים רבים יותר חיילים בצבא הוויראלי הזה. אבל אם הנגיף הדביק את אחד החיידקים המתפרצים, אז ברגע שהוא הרג את המארח שלו על ידי תמוגה, לחלקיקים הנגיפיים יהיו מעט מארחים פוטנציאליים אחרים, אם בכלל, ובסופו של דבר כל החלקיקים הנגיפיים פשוט מתפרקים מתנאים סביבתיים שונים. מה תהיה אסטרטגיית הישרדות טובה יותר לנגיף במצב כזה?

    המסלול הליזוגני

    אפשרות טובה יותר עבור כמה וירוסים חיידקיים נקראת המסלול הליזוגני. הבקטריופאג שיש לו אפשרות זו, כמו גם מסלול ליטי, ידועים בשם פאג ממוזג. במסלול זה, הנגיף נכנס לתרדמה על ידי השתלבות בגנום המארח, ונשאר שקט בתעתיק עד שתנאי הסביבה משתנים ומשקפים סבירות של יותר תאים מארח להדביק (איור\(\PageIndex{4}\)).

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.52.35 AM.png
    איור\(\PageIndex{4}\). המסלול הליזוגני

    למבדה (λ) היא דוגמה לבקטריופאג ממוזג. השלבים הראשוניים של זיהום והזרקת גנום זהים למחזור הליטי, אך בתנאים המעודדים ליזוגניה, הגנום הנגיפי משולב בגנום המארח בשלב 3. באינטגרציה λ לתוך אי - קולי, זה מתרחש על ידי רקומבינציה הדדית ברצף זוגות של 15 בסיסים המכונה אתר att λ ומקל על ידי תוצר הגן Int. כל עוד התנאים הסביבתיים אינם תורמים להתרבות חיידקים (ובכך מספר מוגבל של תאי מארח אפשריים), הגנום הנגיפי נשאר ברובו מוסתר ולא פעיל. היוצא מן הכלל המשמעותי היחיד הוא גן המקודד למדכא λ המונע את השלב הבא ושומר על הנגיף רדומה.

    השלב הבא הוא כריתה של ה-DNA הפאג λ מהכרומוזום המארח, ולאחר מכן שכפול ותעתיק של ה-DNA הנגיפי (איור\(\PageIndex{4}\), שלב 4). ואז, כמו קודם, השלבים האחרונים הם הרכבה והצטברות של וירונים, ובסופו של דבר פירוק המבנה התאי ושחרור החלקיקים הנגיפיים.

    על מנת לארוז את אילוצי החלל הצפופים הניתנים על ידי קפסידים, הגנום הנגיפי חייב להיות חסכוני ביותר. לדוגמה, לגנום ה- HIV (איור\(\PageIndex{6}\)) יש מספר גנים החופפים.

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.51.42 AM.png
    איור\(\PageIndex{6}\). הגנום של HIV

    לחלופין, במקרה של קורטו-וירוסים, נגיפי צמח ssDNA (למשל וירוס סלק מתולתל), לגנום יש לא רק גנים מחלפים יתר על המידה, הוא אפילו דו כיווני (איור\(\PageIndex{7}\)) מקודד מוצרי גנים בשני גדילי ה-DNA לאחר ה-ssDNA הוסב ל-dsDNA.

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.51.11 AM.png
    איור\(\PageIndex{7}\). גנום של קורטו-וירוס

    בהתחשב בצורך בכלכלה, אילו גנים נמצאים בנגיפים? אחד הגנומים הנגיפיים הנחקרים ביותר, בקטריופאג λ, מכיל גנים המקודדים לחמישה חלבוני בקרה תעתיק (אילו באים לידי ביטוי תלוי אם הפאג נמצא במצב ליזוגני או ליטי), חלבון מחייב השולט בפירוק של מפעיל תעתיק, 17 חלבוני קפסיד, כריתה השולטת בכריתה ובהחדרה של גנום הפאג בגנום המארח, חלבון אינטגרציה המחדיר את גנום הפאג' לתוך המארח., ו-3 גנים המשתתפים בתמוגה של התא המארח.

    גנום ה-HIV המתואר לעיל קטן בהרבה מ-λ, בסביבות 9 קילו-בסיסים לעומת 48 קילו-בייטים, אבל שוב, הנושא הוא להשתמש בחלבונים תאיים במידת האפשר, ולקודד גנים ויראליים במידת הצורך. אז, gag מקודד לחלבוני קפסיד, פול מקודד טרנסקריפטאז הפוך, אינטגראז ופרוטאז HIV (אשר מבקע את מוצרי הגן gag ו-pol לחלבונים הפונקציונליים שלהם), vpu פועל נגד אנזים אנטי-ויראלי נפוץ של תא מארח, vpr מווסת יבוא גרעיני, tat מגביר מאוד את התעתיק של גנים של HIV, rev מייצא RNA ויראלי מהגרעין, vpu נחוץ לנביטה של חלקיקים מהמארח, env מקודד גליקוגן מעטפת ויראלית חלבונים, ו nef מקדם הישרדות של תאים נגועים. אזורי ה-LTR הם מקדמים חזקים מאוד המניעים ביטוי גבוה של גנים אלה.

    למרות שזה לא מכונה ליזוגניה, כמה וירוסים של בעלי חיים יכולים להתנהג באופן דומה. הדוגמה הבולטת ביותר היא נגיפי בולטימור Class VI - הידועים בכינויו רטרו-וירוסים, שאחד מהם הוא HIV. הנתיב של רטרו-וירוס דרך תא מארח אוקריוטי מתואר להלן (ז '5).

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.51.19 AM.png
    איור\(\PageIndex{5}\). מסלול זיהום ורבייה של רטרו-וירוס בתא מארח אוקריוטי.

    ל-HIV יש מעטפה, המשובצת בחלבונים טרנסממברניים המוכרים על ידי התא המארח, קושרת את הנגיף אל פני התא ומתחילה אנדוציטוזה בתיווך קולטן (1). לאחר האנדוציטוזה, מעטפת הממברנה של הוויריון והממברנה השלפוחית מתמזגים כדי לשחרר את הקפסיד ותכולתו (2). לאחר שהקפסיד מתנתק בציטופלזמה, שני גדילי ה- RNA הנגיפי משתחררים יחד עם פולימראז מיוחד: טרנסקריפטאז הפוך, הקורא תבנית RNA ומסנתז DNA. טרנסקריפטאז הפוך משתמש גם ב- DNA החדש הזה כדי לסנתז גדיל DNA משלים כך שבסופו של דבר הוא מייצר גרסת DNA כפולה של הגנום הנגיפי (3). dsDNA ויראלי זה מועבר לגרעין שם הוא משתלב בגנום המארח באמצעות חלבון ויראלי אחר, אינטגראז

    (4). ה- DNA הנגיפי המשולב נקרא פרובירוס. הפרובירוס יכול לשכב רדומה, אך אם הוא מופעל, אז הוא מתועתק וה- RNA הנגיפי המתקבל מועבר אל מחוץ לגרעין (5). חלק מה-RNA הנגיפי מקודד לאנזימים כמו טרנסקריפטאז הפוך ואינטגראז, או חלבוני קפסיד, שכולם מיוצרים בציטופלזמה (6), אך חלקם מקודדים לגליקופרוטאינים הקשורים לממברנה, המועברים ל-ER (7) ובסופו של דבר מעובדים דרך גולגי ומשולב בקרום הפלזמה (9). לאחר הרכבת הוויריון (8), הוא נקשר לחלבונים הטרנסממברניים הנגיפיים, תוך גרעין "שלפוחית" אקסוציטית (10) שהיא הוויריון השלם עם מעטפת ויראלית.

    בדיקה מבנית אחרונה של גנום ה-HIV מצביעה על כך שמבנה ה-HIV RNA עצמו עשוי למלא תפקיד משמעותי בהתפשטותו בתוך תאי המארח. איור\(\PageIndex{8}\), מאת ווטס ואח ', טֶבַע 460:711-716, 2009, מראה מבנה משני צפוי של הגנום. המחברים מציעים שמבנה ה-RNA למעשה עשוי לקיים אינטראקציה עם התארכות ריבוזומלית כדי לשלוט בקיפול החלבונים הנגיפיים. הם גם מניחים את הרחבת הטיעון הזה לכלול מידע גנטי חשוב המקודד לא רק ברצף הנוקלאוטידים, אלא במבנה המשני ובמבנה השלישוני של כל וירוס RNA.

    צילום מסך 2019-01-09 בשעה 8.48.48 AM.png
    איור\(\PageIndex{8}\). מבנה משני של HIV-1. (הודפס מחדש באישור מקמילן מו"לים בע"מ: טבע 460:697, 2009)

    בבחינת וירוסים ביחס לשאר פרק אינטגרטיבי זה, ישנם שני רעיונות מכריעים שכדאי לזכור. ראשית, הישרדות ויראלית מבוססת על מספרים: היא צריכה ליצור מספר עצום של מרכיביה כדי להטיל רשת רחבה ככל האפשר לתאי מארח חדשים. לשם כך, מקדמים ויראליים הם בדרך כלל חזקים בהרבה ממקדמי תאי מארח, ובמקביל מניעים ביטוי גנים ויראלי יותר תוך מניעת ביטוי גנים מארח (על ידי הקדשת משאבים סלולריים לייצור וירוסים). שנית, בגלל זמני הדור המהירים, קצב המוטציה והאבולוציה הנגיפית מהיר בהרבה מגנום אוקריוטי רגיל. בנוסף, אם הנגיף משתמש בפולימראז משלו (כגון טרנסקריפטאז הפוך או רפליקאז RNA), שיעור המוטציות עולה עוד יותר מכיוון שאין בדיקת שגיאות על ידי פולימראזות ויראליות.