5.8:5.8 פירוק חומצות שומן

Last updated
Save as PDF

Page ID: 208578

\( \newcommand{\vecs}[1]{\overset { \scriptstyle \rightharpoonup} {\mathbf{#1}} } \) \( \newcommand{\vecd}[1]{\overset{-\!-\!\rightharpoonup}{\vphantom{a}\smash {#1}}} \)\(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \(\newcommand{\id}{\mathrm{id}}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\) \( \newcommand{\kernel}{\mathrm{null}\,}\) \( \newcommand{\range}{\mathrm{range}\,}\) \( \newcommand{\RealPart}{\mathrm{Re}}\) \( \newcommand{\ImaginaryPart}{\mathrm{Im}}\) \( \newcommand{\Argument}{\mathrm{Arg}}\) \( \newcommand{\norm}[1]{\| #1 \|}\) \( \newcommand{\inner}[2]{\langle #1, #2 \rangle}\) \( \newcommand{\Span}{\mathrm{span}}\)\(\newcommand{\AA}{\unicode[.8,0]{x212B}}\)

ליפאז רגיש להורמונים ברקמת השומן מבצע הידרוליזה של השומן המאוחסן בתאים אלה לגליצרול וחומצות שומן. גליצרול יכול להיכנס למחזור הגליקוליטי באמצעות המרה לפוספט דיהידרוקסיאצטון (המרה דו-שלבית באמצעות גליצרול קינאז וגליצרול -3-פוספט דהידרוגנאז). חומצות השומן מופרשות מתאי השומן לזרם הדם שם הן נקשרות לחלבון נשא, אלבומין. לאחר מכן ניתן להכניס קומפלקס זה לתאים אחרים על ידי אנדוציטוזיס, שם ניתן לפרק אותם כמקור אנרגיה.

פירוק חומצות השומן מתרחש על ידי חמצון β בתוך המטריצה המיטוכונדריאלית (איור\(\PageIndex{14}\)).

צילום מסך 2018-12-23 בשעה 1.58.33 PM.png — איור\(\PageIndex{14}\). ב חמצון של חומצות שומן מתרחש במטריצה המיטוכונדריאלית.

מכיוון שהממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית אטומה לחומצות שומן חופשיות ארוכות שרשרת, יש להפעיל אותן תחילה לאציל-CoA שומני ולקשור לקרניטין, נגזרת של חומצת אמינו המסונתזת ממתיונין וליצין (ראה איור). \(\PageIndex{15}\) השלב הראשון מבוצע על ידי אחד ממשפחת האנזימים המכונים סינתזות acyl-CoA או thiokinases, ודורש הידרוליזה של קואנזים A ו- ATP. תגובות אלו מתרחשות על פני השטח ה-cy-toplasmic של הממברנה החיצונית המיטוכונדריאלית או על הרשת האנדופלזמית, שבה מוטבעים סינתזות acyl-CoA. בתגובה השנייה, קרניטין palmitoyl- transferase I בצד החיצוני של הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית מקשר את שרשרת האציל לקרניטין, ומשחרר CoA. האציל-קרניטין מועבר למטריצה המיטוכונדריאלית שבה קרניטין פלמיטוילטרנספראז II משחרר את שרשרת האציל השומנית מהקרניטין ומחבר אותה מחדש למולקולה של CoA.

צילום מסך 2018-12-23 בשעה 1.58.41 PM.png — איור\(\PageIndex{15}\). פירוק חומצות שומן על ידי קרניטין פלמיטויל טרנספראזות.

תסמונות של מחסור בקרניטין יכולות להופיע כאשר קיימת מוטציה לא מתפקדת של קרניטין פלמיטוילטרנספראז או מחסור חמור בקרניטין תוך תאי. מכיוון שרוב הקרניטין בגוף נמצא בשרירים לבביים ורצוניים, הסימפטומים הרגילים הם חולשת שרירים והפרעות קצב לב, כמו גם היפוקטוזיס. אצל ילודים, אריתמיה יכולה להוביל למוות. תוסף קרניטין הוא טיפול מוצלח במחסור קרניטין מערכתי עקב צריכת קרניטין נמוכה או פגמים בטרנספורטר הקרניטין המוטמע בקרומי התא. עם זאת, אם הפגם נמצא בפלמיטוילטרנספראז, התוסף לא יצליח.

קרניטין נמכר באופן נרחב כתוסף תזונה להגברת הירידה במשקל על ידי שיפור קטבוליזם השומן. הרעיון הבסיסי ברור: קרניטין נחוץ לפירוק חומצות שומן ארוכות שרשרת, כך שיותר קרניטין = יותר שומן נשרף. עם זאת, זה נכון רק אם רמות הקרניטין נמוכות מרמות הרוויה עבור הפלמיטוילטרנספראזות. מכיוון שיש לבלוע 75% מהקרניטין בגוף (רק 25% מסונתזים), זו אפשרות קלה, תלוי בתזונה. נכון לעכשיו, הקהילה הביו-רפואית לא הגיעה להסכמה לגבי היעילות של תוספי קרניטין על חמצון חומצות שומן אצל אנשים המספיקים בקרניטין.

במטריצה המיטוכונדריאלית, חמצון β מתרחש בארבעה שלבים כדי להניב שרשרת acyl-CoA שמתקצרת על ידי שני פחמנים, ואצטיל-CoA שיכול להיכנס ל-TCA. ה-β מתייחס לפחמן השני הכי קרוב לזה המחובר ל-CoA. הקשר שיישבר הוא הקשר בין הפחמנים α ו- β. לפיכך ניתן לחמצן לחלוטין את כל חומצות השומן הזוגיות, הרוויות במלואן. נוכחותם של קשרים כפולים בחומצות שומן לא רוויות מציגה סיבוכים לתהליך זה שיש לטפל בהם באמצעות אנזימים נוספים המניעים את הקשר הכפול או מסירים אותו.

רוב בעלי החיים והצמחים מייצרים חומצות שומן זוגיות; עם זאת, כמה בעלי חיים ימיים (למשל ריח, בורי) וכמה צמחים וחיידקים מסנתזים גם חומצות שומן מוזרות. אותם אנזימים האחראים לחמצון β של חומצות שומן זוגיות יכולים להתמודד גם עם חומצות שומן מוזרות, אלא שהפירוק הסופי מניב פרופיוניל-CoA במקום אצטיל-CoA.

פרופיוניל-CoA מומר לסוקסיניל-CoA באמצעות סדרה של שלושה אנזימים: פרופיוניל-CoA קרבוקסילאז, מתילמלוניל-CoA racemase ומתילמלוניל-CoA מוטאז. ה-succinyl-CoA יכול תיאורטית להיכנס למחזור ה-TCA, אך זכרו שה-succinyl-CoA פשוט ממוחזר ולעולם לא נצרך בפועל על ידי מחזור ה-TCA. לפיכך, על מנת שה- succinyl-CoA יתרום לצרכי האנרגיה של התא, יש להמיר אותו תחילה למלט (שלבים 6-8 של מחזור TCA), אשר מומר לאחר מכן לפירובט על ידי אנזים מאלי, המכונה גם decarboxylating malate dehydrogenase. לאחר מכן פירובט יכול להיכנס ולצרוך אותו על ידי מחזור ה- TCA.

ויטמין B ₁₂, או 5'-deoxyadenosylcobalamin, הוא מרכיב קואנזים של מוטאז מתילמלוניל-CoA, אך הוא אינו מיוצר על ידי צמחים או בעלי חיים. הוא מיוצר רק על ידי חיידקים מסוימים, שחלקם חיים בדרכי המעי של אוכלי עשב. אוכלי עשב סופגים אפוא את ה- B ₁₂ לשימושם, וטורפים משיגים את B ₁₂ שלהם מאכילת אוכלי עשב. פגמים במוטאז מתילמלוניל-CoA או מחסור חמור בוויטמין B ₁₂ (לרוב אצל צמחונים) עלולים להוביל לחומצה/חומצה מתימלוניל/אצידמיה, שעלולה להיות קטלנית אצל תינוקות שלא טופלו עקב חמצת. עם זאת, בהתאם לסיבה, ניתן לטפל בה במינונים גבוהים של B ₁₂ ו/או על ידי הימנעות משומנים וחלבונים תזונתיים מוזרים העשירים באיזולאוצין, לאוצין או מתיונין, שגם הם מתפרקים לפרופיוניל-CoA. _{אנמיה ממאירה, שבה בדרך כלל חולים קשישים סובלים מרמות נמוכות מאוד של כדוריות דם אדומות והמוגלובין, כמו גם ניוון עצבי, קשורה גם ל- B 12.} עם זאת, לרוב זה לא נובע ממחסור בוויטמין, אלא מהפרשה לא מספקת של גורם מהותי, הקושר את B ₁₂ בקיבה ואז נלקח לתאי מעיים על ידי אנדוציטוזיס בתיווך קולטן.

בנוסף לחמצון במיטוכונדריה, חומצות שומן עוברות גם חמצון β בפרוקסיזומים. עם זאת, בדרך כלל, החמצון בפרוקסיזומים מוגבל, והמטרה היא לקצר חומצות שומן ארוכות כהכנה לפירוק סופי במיטוכונדריה.

בנוסף לחומצות השומן החד-שרשרת הנפוצות יותר, התאים יתקלו גם בחומצות שומן מסועפות, החוסמות חמצון β הוא שקבוצת אלקיל נמצאת על פחמן β. במקרים אלה, חומצה פיטנית למשל, יש צורך בחמצון כדי ליצור ביניים עם קבוצת האלקיל על הפחמן. לאחר מכן לאחר מכן חמצון β עד להשלמתו.

לבסוף (ביחס לקטבוליזם של חומצות שומן), יש לציין כי בכבד במיוחד, חלק גדול מהאצטיל-CoA שנוצר על ידי חמצון של חומצות שומן אינו נכנס למחזור ה- TCA. במקום זאת, הוא הופך לאצטואצטט או D-β-hydroxybutyrate, אשר יחד עם אצטון, ידועים, באופן מוזר במקצת, כגופי קטון. מולקולות אלה מסיסות במים, ומועברות דרך זרם הדם כמקורות אנרגיה למגוון רקמות, אפילו כולל המוח, שבדרך כלל משתמש רק בגלוקוז כדלק מכיוון שחומצות שומן אינן יכולות לעבור דרך מחסום הדם-מוח. עם זאת, גופי קטון יכולים לחדור ומשמשים את תאי המוח בתנאי רעב.

Ketoacidosis הוא מצב שבו גופי קטון מיוצרים הרבה יותר מהר ממה שהם משמשים. זה מוביל להצטברות של המולקולות בזרם הדם, מה שמוריד את ה- pH, מכיוון שהמולקולות חומציות. אבחון קל של קטואצידוזיס הוא ריח מתוק מעט פירותי (של אצטון) בנשימה. מצב זה יכול להוות אינדיקציה לסוכרת, אך עשוי להופיע גם כאשר אדם צורך דיאטה עתירת שומן/דלת פחמימות. כאשר חילוף החומרים בגוף אינו משתמש בגלוקוז/פחמימות כמקור המזון העיקרי משתי הסיבות, משתמשים במקום זאת בשומן, מה שמגדיל את ייצור גופי הקטון. ללא טיפול, קטואצידוזיס חמור עלול להוביל לנזק לתאים ככל שהדם מחמיר, ופיצוי על ידי נשיפה מוגברת של פחמן דו חמצני ולהוביל לאי ספיקת נשימה אצל אנשים רגישים.